mRNA新冠疫 苗内卷不止，癌症疫 苗硝烟四起。

       “我们将寻求肿瘤新抗原疫 苗mRNA-4157的加速批准。”今年3月6日，Moderna总裁Stephen Hoge在一场医疗保健年会上表示。面对Moderna的“挑衅”，两周后BioNTech首席战略官瑞安•理查森(Ryan Richardson)在SVB证券主办的投资会议上毫不掩饰的表示：“我们的癌症疫 苗BNT122与Moderna的mRNA-4157癌症疫 苗有很多不同”。

       除了上述两家，在新冠mRNA疫 苗上掉队的另一德国疫 苗公司CureVac通过收购加码癌症疫 苗研发。

       随着全球新冠疫情陆续结束，巨头们的竞争转向另一大蓝海——mRNA癌症疫 苗。

       mRNA技术具有广泛的应用前景，与其它技术相比具有研发周期短、可以实现快速迭代、无需高等级生物安全生产设施和有效性高等显著优势。新冠疫情，加速了以mRNA疫 苗为代表的新疫 苗技术变革，目前mRNA技术相关的药物研发主要集中在预防性疫 苗和治疗性疫 苗领域。

       从中长期来看，随着mRNA治疗性癌症疫 苗和mRNA新疗法的成熟，mRNA技术有望为行业带来新的增量。据中信证券预计，mRNA 肿瘤疫 苗有望在 2025年达到 0.5%渗透率，按照 2050 万癌症患者基数，个性化治疗肿瘤疫 苗全疗程 10 万美元/人费用计算，对应市场规模 105 亿美元。

       Moderna：肿瘤疫 苗有望拔得头筹

       Moderna成立于 2010 年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，2018 年在纳斯达克上市。目前市值610亿美元左右。公司致力于利用 mRNA 技术为患者创造新一代变革药物和疫 苗，主要涉及传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫疾病等领域。

       凭借成功商业化新冠 mRNA 疫 苗，Moderna 已经成为一家研发管线丰富、现金流充足、引领 mRNA技术变革的新兴 BioPharma。2022全年营收192.63亿美元，同比增长4.29%；净利润83.62亿美元，同比下降31.47%；研发费用32.95亿美元，同比增长65.49%。

       今年4月6日，Modern/默沙东宣布，二者共同开发的个性化mRNA癌症疫 苗mRNA-4157/V940联用默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）用于完全切除后高危III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗，已被欧洲药品管理局(EMA)授予优先药物(PRIME)计划指定，在今年2月已经获FDA突破性疗法认定。

       EMA根据2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验的阳性数据授予PRIME方案称号。两家公司继续与监管机构讨论2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验的结果，并计划在2023年启动3期研究，并迅速扩展到其他肿瘤类型，包括非小细胞肺癌。

       2023年3月6日，Moderna总裁Stephen Hoge表示将寻求肿瘤新抗原疫 苗mRNA-4157的加速批准。

       2022年12月13日，Moderna公司与默沙东对外宣布，两家公司联合开发的个性化癌症疫 苗mRNA-4157/V940与免疫检查点抑制剂组合疗法，可将高危的III、IV期黑色素瘤患者死亡或复发风险降低44%。消息宣布后，Moderna股价当天上涨超过20%。

       同年10月，两公司宣布达成协议，默沙东同意向莫德纳支付2.5 亿美元，以行使共同开发和商业化mRNA-4157/V940 的选择权。mRNA-4157/V940，是基于Moderna的mRNA技术，并与默沙东的明星肿瘤疗法Keytruda（K药）联用，探索治疗高危黑色素瘤患者。

       在肿瘤疫 苗方面，Moderna除了mRNA-4157进展到2期最快以外，还有2款mRNA-5671和mRNA-4359，目前还在1期阶段。

       图片来源：Moderna官网

       KRAS疫 苗（mRNA-5671）：

       mRNA-5671是针对KRAS突变的个体化肿瘤疫 苗。

       KRAS是一种在上皮性癌症中频繁突变的癌基因，主要是肺癌、结直肠癌(CRC)和胰 腺癌。与这些恶性肿瘤相关的四个最常见的KRAS突变是G12D、G12V、G13D和G12C，占KRAS突变的80%至90%。

       早在2018年，Moderna和MSD就开始合作开发这款疫 苗，但是2021年12月，MSD终止合作协议。Moderna在2022年报披露，由MSD公司领导的mRNA-5671第一阶段研究的注册已经结束；Moderna从默沙东公司重新获得了KRAS疫 苗(mRNA-5671)的所有权利，目前正在评估该项目的下一步工作。

       I期临床试验主要是评估mRNA-5671作为单药治疗以及与pembrolizumab（KEYTRUDA）联合治疗KRAS突变晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、胰 腺癌患者的安全性和耐受性。

       Checkpoint cancer vaccine (mRNA-4359)：

       Moderna的检查点候选疫 苗的初始适应症是晚期或转移性皮肤黑色素瘤和NSCLC。黑素瘤

       是美国第五大最常见的癌症诊断，约占所有新癌症诊断的5%，占所有癌症诊断的1.5% 。

       2022年9月，公司开始mRNA-4359的 1期研究中的第一批患者给药。

       Moderna公司首席执行官斯蒂芬·班塞尔（Stéphane Bancel）表示，这款mRNA-4157癌症疫 苗与其开发的新冠病毒疫 苗使用相同的技术，因此安全性已经过一定程度验证。未来除了与默沙东共同将该组合疗法推广至其他类型癌症治疗外，莫德纳公司还打算检验该mRNA疫 苗作为单药治疗癌症的效力。

       从mRNA-4157癌症疫 苗的2期临床数据以及获得FDA和EMA的突破疗法认定来看，Moderna有望在癌症疫 苗获批上市拔得头筹。

       BioNTech：我们和Moderna不同

       BioNTech成立于 2008年，位于德国美因茨。公司致力于研发个性化的免疫治疗方案，目前公司有30多个在研项目，25项进入临床阶段，研发管线主要涵盖mRNA疫 苗和治疗（mRNA Vaccines and Therapeutics）、细胞疗法（Cell Therapies）、抗体（Antibodies）以及小分子免疫调节剂（Small Molecule Immunomodulators）等。

       2022年全年营收173.11亿欧元，同比下降8.8%。净利润为94.34亿欧元，同比下降8.3%，研发费用15.37亿欧元，下降62%。

       目前BioNTech与Moderna竞争主要集中在肿瘤疫 苗上，即BNT122（BioNTech&基因泰克联合开发）PK mRNA-4157（Moderna&MSD合作开发）。

       今年在SVB证券主办的投资会议上，BioNTech首席战略官瑞安?理查森(Ryan Richardson)特意强调了BioNTech和Moderna在肿瘤疫 苗研发上的几个关键区别：

       BioNTech采用了多种方式增强T细胞免疫反应，其中包括尿苷修饰RNA及静脉注射脂质体；

       BioNTech个性化疫 苗的生产周期为4至5周，而一般rna平台的需要15至20周。此外，由于肿瘤疫 苗与新冠疫 苗生产不同，该公司还在制造和基础设施方面进行了“重大投资”。

       BioNTech去年夏天发布了关于RO7198457在切除的胰 腺导管腺癌患者中的I期数据。该疫 苗与免疫检查点抑制剂atezolizumab和化疗联合使用。在这项研究的19名患者中，有一半的患者的T细胞反应从“无法检测到”的水平上升到“所有血样中存在大量T细胞”。在18个月的随访中，有免疫应答的患者无复发生存期更长。

       BNT122还处在结直肠癌和黑素瘤的II期试验中以及实体瘤的I期试验中。

       图片来源：BioNTech官网

       2023年1月，BioNTech与英国政府签署了合作协议，以加速在各种癌症中招募mRNA免疫疗法的试验。BioNTech可能会在今年下半年招收第一个癌症患者。

       背靠罗氏，联合英国政府，BioNTech在mRNA肿瘤疫 苗布局上也是相对领先的，公司在2022年财报中预计首 款肿瘤学产品有望3年后上市。

       CureVac：错失红利，押宝肿瘤疫 苗

       mRNA 疫 苗领域，除了 Moderna 和 BioNTech，还有 CureVac，这三家公司也被称为 mRNA 三巨头。

       在肿瘤疫 苗领域，与Moderna和BioNTech的“咄咄逼人”不同，CureVac则是暗自发力。

       CureVac 成立于 2000 年，位于德国图宾根，2020 年登陆纳斯达克。2021年，CureVac 开发的 mRNA 新冠疫 苗的遭遇三期临床试验失败，错失行业红利，导致 CureVac 被 Moderna 和 BioNTech 远远甩在身后，现在 Moderna 市值600亿美元，BioNTech 也有300亿美元，而 CureVac 仅剩下15亿美元左右。

       在新冠mRNA疫 苗上掉队，CureVac现在寄希望癌症疫 苗研发，通过收购加强研发。

       2022年5月，CureVac 与 myNEO 达成协议，寻找肿瘤细胞表面的新抗原，以开发基于 mRNA 的癌症疫 苗。

       为了进一步加强在肿瘤免疫疗法领域的布局，同年6月8日，CureVac 宣布以3200万欧元的价格收购荷兰的肿瘤免疫疗法公司 Frame Cancer Therapeutics。

       Frame 公司在2021年12月获得荷兰监管机构批准一项个性化癌症疫 苗临床试验，在15名非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估他们的新抗原癌症疫 苗。而收购后，CureVac 将把这款癌症疫 苗从多肽形式变成为 mRNA 形式。

       此外，公司还有一款癌症疫 苗CV8102处于临床阶段，这款疫 苗，是基于编码 TLR7/8/RIG-1 的 mRNA，通过瘤内注射后调节肿瘤微环境，诱导全身免疫反应来对抗肿瘤。2022年11月披露，在PD-1难治性黑色素瘤患者中完成的一期扩展研究的初步结果证实，CV8102作为单一药物以及与PD-1抗体联合使用具有很强的安全性。

       图片来源：CureVac 官网

       除了肿瘤疫 苗，CureVac 还布局了下一代 mRNA 新冠疫 苗以及针对狂犬病和流感的 mRNA疫 苗。

       总      结

       mRNA新冠疫 苗的巨大成功，使得mRNA技术受到了科学界、产业界和资本的认同和追捧。

       也打开了新世界的大门，运用mRNA疫 苗技术研发新型治疗性和预防性肿瘤疫 苗，也为肿瘤治疗带来了新的机会。Moderna和BioNTech在2022年财报中均表示，2023年mRNA新冠疫 苗销量将大幅下降。

       未来mRNA技术带来的增长点应该是在癌症疫 苗，除了三大巨头抢滩这一蓝海以外，中国也有不少公司在布局mRNA肿瘤疫 苗，例如新合生物、斯微生物、艾博生物、嘉晨西海等，其中2023年3月4日，新合生物提交的国内首 款mRNA肿瘤新抗原疫 苗的IND申请被受理，该款肿瘤疫 苗靶向全球首 创的胃癌公共新抗原靶点，迈出了国内mRNA肿瘤疫 苗研发里程碑的重要一步。

       参考资料：

       https://www.modernatx.com/research/product-pipeline

       https://www.curevac.com/en/pipeline/

       https://www.biontech.com/int/en/home/pipeline-and-products/pipeline.html

       https://endpts.com/news/