4月18日，泽璟生物宣布近日收到国家药监局核发的《药物临床试验批准通知书》，批准注射用盐酸ZG0895开展治疗晚期实体瘤的临床试验。

       图片来源：泽璟生物公告

       根据泽璟生物，ZG0895是其自主研发的一种新型的高活性、高选择性的 Toll 样受体8（TLR8）激动剂，有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药；目前全球尚无高选择性TLR8激动剂类药物获批上市。

       “冷”肿瘤→“热”肿瘤

       ZG0895的抗肿瘤效力

       Toll样受体家族（TLRs）是在先天性免疫和适应性免疫中占据了重要地位的免疫调节受体家族，TLR8是家族中的一员；并且相较于其他TLRs成员，TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛。

       根据泽璟生物公告，ZG0895在体内外药理药效研究实验中均展现出优异的TLR8激动活性作用，既可以高选择性地激动 TLR8，刺激 TLR8 相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞逆转调节性 T 细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长，又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。

       ZG0895在多种体内模型中具有优异的抗肿瘤活性，可以导致肿瘤消退。

       同时，ZG0895和现有肿瘤免疫类药物（如抗PD-1/PD-L1单抗）联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤，增强抗肿瘤药效。

       由于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，此类激动剂还有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗，例如吉利德的在研药物GS-9688。目前，GS-9688已开展了乙肝病毒感染、慢性乙肝、乙型脑炎病的临床试验。

       图片来源：药智数据——全球药物分析系统

       不止抗肿瘤

       TLR8激动剂的潜力

       当然，TLR8激动剂的潜力不止于此。

       虽然目前全球尚无已上市的TLR8激动剂，并且正在开发中的TLR8激动剂也并不多。但是根据药智数据，此类在研药物涉及的适应症范围并不狭窄，主要有各种肿瘤和乙肝等病毒感染；除此之外，还涉及了红斑狼疮、类风湿关节炎等自免疾病。

       图片来源：药智数据——全球药物分析系统

       放眼全球的在研TLR8激动剂，Motolimod（Array/VentiRx ）和GS-9688（吉利德）是较有代表性的2款药物，前者专注于各种肿瘤，后者主攻乙肝类疾病。不过，Motolimod已开展了多年的临床试验，但是进展非常缓慢；而吉利德的，GS-9688临床试验效果平平。

       Motolimod在研适应症

       图片来源：药智数据——全球药物分析系统

       GS-9688在研适应症

       图片来源：药智数据——全球药物分析系统

       在国内，恒瑞也在乙肝领域加了一注，其自研TLR8激动剂HRS9950正在临床一期阶段，另外2款肝炎药物HR-19042和子公司的HRS-5635都已开展了临床试验。

       总的来说，目前在研的TLR8激动剂开发进展都不算快。毕竟在肿瘤治疗领域中，最热门的靶点仍是PD-1/PD-L1和EGFR等，即便TLR8激动剂存在一定的潜力，但是对其的投入仍需考量；不过，在乙肝治疗领域中，Toll样受体家族是大热门。

       目前，吉利德的“最强乙肝药”富马酸磷丙替诺福韦仍然在乙肝领域占据着主导地位。TLR8激动剂是否表现出更强的效果，能否成功商业化，甚至在商业化落地后占据一定的市场，尚为未知数。

       小     结

       ZG0895“走了”肿瘤这条路，也就是进入了一个拥挤的赛道；泽璟生物表示ZG0895拥有成为全新的晚期实体瘤治疗新药的潜力。但是在这个赛道中，太多潜力药物了。ZG0895的前路如何，还需临床疗效给出答案。