2023年4月14-19日，2023年美国癌症研究协会年会（AACR）在佛罗里达州奥兰多如期召开。作为美国肿瘤学界最盛大的多学科会议，AACR汇集前沿研究成果，以学术突破和早研进展为产学研各界带来启发。

       来自全球不同国家地区的众多药企纷纷亮相AACR，展示了自家临床早期和临床前研发的进展。

       再生元，一个创新药行业中的标杆，集研发能力、BD能力、临床推进能力、销售能力、企业文化、发展空间等全方位发力的美国药企，也在这场会议上公布了自家抗BCMA产品的相关数据。

       Linvoseltamab受创后

       低调研发REGN5459

       Linvoseltamab是再生元BCMA（B 细胞表面成熟抗原）主打产品，但因其毒 性问题使得再生元在T细胞衔接蛋白（T-cell engager）方面的努力“付诸东流”，其多发性骨髓瘤研发在疗效方面几乎没有突出表现。

       但再生元并没有放弃。

       在经历linvoseltamab（REGN5458）表现不尽如意后，再生元将希望倾斜于别的产品-REGN5459。

       近日，再生元披露了REGN5459的相关数据，这是一款再生元一直在悄悄开发的抗BCMA产品，再生元希望REGN5459能弥补Linvoseltamab带来的低迷表现。

       再生元称REGN5459毒 性有望得到大幅改善还需验证，但近日在AACR 2023上公布的一项首次人体研究结果表明，REGN5459的疗效可能优于linvo。然而，很难忽视的是，在该研究试验项目推荐的2期剂量下，其疗效似乎超过了强生公司获批的Tecvayli，甚至可能接近Car-T疗法的疗效。

       去年10月，Tecvayli获批用于多发性骨髓瘤五线治疗，其总有效率和CR分别为62%和31%。值得注意的是，Tecvayli携带有细胞因子释放综合征和神经毒 性的黑框警告（boxed warning），其包装标签上标注的严重不良反应率为54%。

       在linvo的2期推荐剂量下，ORR和CR分别为64%和24%，并伴随有6%的感染致死率。

       在再生元近期透露的一项REGN5459 1/2期试验中，在至少四线治疗患者中已经成功产生了相似的疗效。所有43名患者的ORR和CR分别为65%和33%。

       在此背景下，包括再生元在内的多家集团公司在去年的Ash（美国血液年会）会议上展示了各自的抗BCMA T细胞衔接蛋白产品，但均表现平平。

       REGN5459靠疗效制胜

       REGN5458使用再生元专有的“人抗体小鼠”技术（VelocImmune?）和“全长双特异性抗体”平台（VelociBiTM）构建，旨在与天然人体抗体非常相似。

       印第安纳大学西蒙癌症中心的Attaya Suvannasankha表示，REGN5459的设计思路为降低细胞因子释放率，但该设计效果能否在临床上体现出来仍是未知数。

       试验结果表明，54%患者发生了细胞因子释放，但仅有5%发生3级细胞因子释放，未发生4级或5级细胞因子释放。仅有一名患者出现神经毒 性，严重程度为2级。相比之下，在Ash会议上公布的linvoseltamab导致的细胞因子释放发生率为44%（3级发生率为1%，4级发生率为0），严重神经毒 性发生率为1%。

       因此，在跨试验的基础上很难体现出有意义的优势，尽管Suvannasankha表示，REGN5459还采用了最高剂量递增给药方案，因此发生的所有细胞因子释放事件严重程度（最高剂量下发生率为81%）均为1级或2级。

       而REGN5459的不良事件不单单只有细胞因子释放。

       linvoseltamab面临一个主要不良事件是感染，54%的患者出现了感染，并导致14人死亡（占治疗人群的6%）。而在REGN5459试验中，63%的患者出现了感染，并有2人死亡（5%），其中一人死于新冠病毒，一人死于肺炎。从以上数据可以看出，相较于linvoseltamab，REGN5459的感染发生率稍高，死亡率基本持平。

       表1：Linvoseltamab与REGN5459临床试验数据比较

       注：*200mg IV， 58 例患者；**480-900mg IV，21 例患者。

       资料来源：Ash & AACR

       因此，REGN5459的主要优势也许不是安全性，主打的就是增加疗效。Suvannasankha强调了最高静脉注 射剂量的ORR可达91%，其中21名患者中的CR可达38%。

       显然，这种疗效还需要在更大体量的患者中进行验证，但从表面上看，REGN5459看起来比Tecvayli要好，与J&J/Legend公司上市的Car-T疗法Carvykti产生的98%ORR和78%完全缓解率相差不大。

       结 语

       因不可预知的毒 性问题，linvoseltamab临床表现火候不足，REGN5459或许对再生元来说是一份新的希望。但正如再生元的其他T细胞衔接蛋白的表现一样，尽管对用药方案进行了调整，但毒 性仍是一个主要掣肘。也许，再生元下一步研发计划中的重点会是加大马力攻克毒 性这个难题，也希望REGN5459试验能产生更多积极的数据，打消业界对REGN5459的顾虑。

       参考资料：AACR 2023 – Regeneron tries again in multiple myeloma | Evaluate