国内PD-1赛道扎堆，内卷严重，导致相关产品价格下滑、同质化竞争加剧、销售遇冷。

       近来，创新药企信达生物、君实生物、康方生物、百济神州等纷纷将目光投向海外，欲将出海。

       第一站美国，由于人种差异，临床试验不被认可，惨败收场。

       如今航向调转，欲剑指东南亚！

       PD-1出海：

       箭在弦上，不得不发

       2021年，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在《新英格兰医学》杂志上发表了一篇关于PD-1/PD-L1赛道扎堆、内卷、me-too等现象文章。同时呼吁全球药物协调发展，企业不要妄图走捷径来加速获批。

       PD-1赛道内卷程度如何？我们先来看一组临床试验数据。

       截至2023年04月20日，笔者在ClinicalTrials.gov网站搜索PD-1词条，共出现1985项研究，其中Recruiting为712项，而相比于最卷的2020~2021年已经少了近一半的临床研究。

       图1 PD-1临床数量

       图片来源：ClinicalTrials.gov

       目前，我国获批PD-1单抗有11款，其中OPDIVO与Keytruda两款为进口，其余9款产品为国产，国内最早获批的公司分别为君实生物、信达生物、百济神州以及江苏恒瑞，被称为国产“PD-1四小龙”。下表1为君实生物、信达生物、百济神州以及江苏恒瑞产品的上市信息及近年销售额情况。

       表1 国产“PD-1四小龙”销量

       数据来源：企业年报及网络整理

       2019年，信达生物的信迪利单抗率先纳入医保，恒瑞、君实以及百济神州在2020年紧随其后。进入医保后价格大幅降低，以信迪利为例，纳入医保后降价64%。

       显而易见，我国PD-1产品面临两难的境地，一方面赛道拥挤，你追我赶；另一方面产品大幅降价，前期高昂的研发成本如何收回，对于各大创新药企业来说是个巨大的考验。

       除了已获批上市产品，目前还有85个国产新药在研项目处于临床阶段（图2）。

       图2 国内临床阶段PD-1药物

       图片来源：CDE官网

       由此可见，PD-1依旧是药企之间竞争最为激烈的市场之一。这也是企业不得不寻求出海机会的原因所在。

       “卷王”花式出海，

       各显神通

       从研发能力上来说，君实生物、信达生物、百济神州以及恒瑞差距不大，但在后期的商业化能力来说，却存在明显差异。

       就销售人员数量来讲，恒瑞医药达到15000人左右，百济神州约1500人，信达约1100人，君实生物仅700人。单从数量上来讲，信达的销售能力或是最弱的，而恒瑞则最强，近年来PD-1产品的销售额也印证了这一点。

       基于国内PD-1内卷严重、医保压力以及自身实力原因，“卷王”PD-1花式出海欧美，各显神通。

       信达生物率先出海，最终信达生物与礼来制药的PD-1抗体信迪利单抗以14：1的投票结果收场。

       专家意见不建议直接获批，认为需要在获批前补充额外临床试验，证明其在美国人群和美国医疗实践中的适用性。

       君实生物出海紧随其后。2021年3月，君实生物向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的上市申请。彼时，受新冠疫情影响受阻，百济神州也遇到相同情况。

       2022年07月，君实生物重新提出上市申请。随着近期君实生物关键临床3期（NCT03581786）研究结果出炉，特瑞普利单抗对患者的生存具有临床意义上的改善，君实生物获得FDA的上市批准的机会又多了一分。

       随后，“医药一哥”恒瑞隆重登场。

       其PD-1产品卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心临床3期试验（SHR-1210-Ⅲ-310）达到方案预设的优效标准，向FDA提交上市申请。基于成功的临床3期试验结果，期获批上市的机会也将多上一分。

       但随着FDA审批政策的收紧，一切前途未知。

       调转航向，

       剑指东南亚市场

       为何国内药企纷纷把目光放在东南亚？东南亚又有什么神奇的地方？

       首先，地理位置和人口红利是东南亚的优势，该地域拥有大约6.4亿人口；其次，东南亚的劳动力价格低于中国，且部分原材料价格优势明显；第三，东南亚在医疗健康领域有广阔的市场，光马来西亚、越南、菲律宾三国的医疗产业年总值就可以达到105.8亿美元，全部东南亚国家更是可以达到400亿美元以上。如此大规模的经济体量，自然吸引了我国药企的目光。

       最重要的是，东南亚政策更加有诱惑。以药名康德“落户”新加坡为例，新加坡经济发展局无论在税收、人才引进还是土地方面都给出了优厚条件。公开资料亦显示，有意在新加坡设立国际或区域总部的生物医药企业，可以享受低至15%的企业税收优惠，政府还会为海外的生物科技人才提供住房补贴、子女入学津贴等。除此之外，新加坡政府还设置专门机构扶持创业型企业，可谓是大小企业“通吃”。

       但是，东南亚市场也存在明显的缺点，可能导致药品无法实现较大跨度发展：首先，仅这个国家方言就有100多种，无法通过一种简单的模式复制，迅速拓展市场。

       其次，一些大企业还要面临招工问题。以新加坡为例，新加坡每年化学、生物和药物学相关专业的毕业生仅有500~600人，根本无法满足一些大企业的需求。所以人才的短缺也对企业造成了较大的困扰。

       所以如何开拓东南亚市场，药企也面临着较大考验。

       小   结

       国内PD-1赛道扎堆，出海则是必然的选择，而船哪个方向行走，则需要船长精明的决断。此外，若想船行得稳，产品质量是其最大的保证。希望国内药企努力深耕“first in class”与“best in class”，而不是沉醉于“me too”。

       参考文献：

       [1]康方生物官网：正大天晴康方安尼可于大洋洲部分国家及东南亚的独家销售权授予Specialised Therapeutics.

       [2]中国知网：出海东南亚迎来群雄逐鹿时代.

       [3]全国图书馆参考咨询联盟：国产PD-1药企如何花式出海.

       [4]中国知网：转向东南亚市场国内药企探索出海新路.

       [5]中国知网：信达生物PD-1出海记.

       [6]中国知网：中国企业的东南亚商机.

       [7]百度学术：药企出海东南亚.