2023年4月24日，CDE官网公示重庆智翔金泰生物制药股份有限公司（简称：智翔金泰）开发的胸腺基质淋巴生成素（TSLP）双抗GR2002注射液获批临床，该药是全球首 个获批临床的TSLP双抗产品。

图片来源：CDE官网截图

       TSLP是一种上皮源性细胞因子，与多种疾病如特性性皮炎、哮喘、癌症、肥胖及炎症性疾病有关，是维持免疫稳态和调节黏膜屏障炎症反应的关键因素。不论是医药界还是投资界，都对该药给予了高度关注。

       目前，全球除了智翔金泰的GR2002注射液以外，尚无其他TSLP双抗进入临床研究；TSLP单抗药物也仅安进/阿斯利康开发的tezepelumab（Tezspire）于2022年1月在美国上市。国内有正大天晴、康诺亚和荃信生物等公司开发的TSLP单抗药物正在开展早期的临床I/II期研究。

       “单抗看靶点，双抗看平台”

       由于双抗可以同时靶向两个不同抗原或者同一抗原的两个不同表位，可以满足单抗或者两个单抗联用不能解决的临床需求。近年来，国内外药企对于双抗的开发热情居高不下，各大知名药企纷纷布局双抗赛道。

       在业内，常常有“单抗看靶点，双抗看平台”的说法。与单抗开发侧重于靶点选择不同，双抗的开发更依赖于技术平台。因为在双抗开发过程中不仅需要解决其制备过程中的重链错配和轻链错配问题，而且还要兼顾双抗的表达量和免疫原性等问题。

       核心专利+自有技术平台

       为率先抢占双抗市场，全球不少大药企都推出了自己的双抗技术平台。如，Amgen利用BITE双抗技术平台开发上市了CD3/CD19双抗blinatumomab；强生通过与Genmab合作，利用DuoBody双抗平台开发上市了EGFR/c-Met双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）和BCMA/CD3双抗Tecvayli（Teclistamab-cqyv）；罗氏子公司中外制药（Chugai）凭借ART-Ig技术开发上市了FIX/FX双抗Hemlibra（Emicizumab-kxwh）……

       智翔金泰在2016年启动双抗技术平台的构建和优化，经过多年打磨，目前已经建立两种结构的双特异性抗体开发技术平台。

       智翔金泰利用了经典的KIH（Knob-into-Hole）技术解决双抗开发中的重链错配问题。KIH概念是由Ridgway等为了开发Fc异二聚体首先提出来，其核心思路是通过对参与Fc二聚体相互作用的关键氨基酸残基进行突变来产生互补的相互作用，提高重链异二聚体产生[1]。

       对于轻链错配问题，智翔金泰采用了两种不同的解决方案。

       第一种解决方案是构建scFv+Fab类双抗，该技术的优势在于基于任何选定的两个单抗，就可以很方便地构建双抗，但此类双抗的结构与天然单抗的结构差异较大，可能存在较强的免疫原性问题，因而适用于开发单次给药的双抗药物。例如智翔金泰针对狂犬病开发的被动免疫产品GR1801（重组全人源抗狂犬病病毒G蛋白双特异性抗体）就采用该开发策略。

       对于轻链错配的第二种解决方案是开发共同轻链双抗（Fab+Fab）。该方案主要通过智翔金泰的独家专利技术平台－基于双载体的噬菌体呈现抗体库技术（CN108251431B）实现。通过该技术可以高效率地开发共同轻链双抗。而且基于共同轻链的双抗结构与单抗高度类似，在体内的免疫原性可能更低，更适合于开发临床上需要多次给药的双抗药物。利用该技术，智翔金泰相继开发了GR1803（重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体）、GR1901（重组人源化抗CD123×CD3双特异性抗体）、GR2002（抗TSLP双特异性抗体）等多个双抗产品。

       M13KO7：辅助噬菌体；pLDis：抗体轻链表达质粒，其中VL-CL示意轻链编码基因；pH：抗体重链表达质粒，其中VH-CH1示意重链编码基因（Fd），该质粒与pLDis质粒可兼容；Fab：呈现在噬菌体表面且与噬菌体pIII蛋白融合表达的Fab抗体片段。

       图3 （左）智翔金泰开发的两种双特异性抗体结构示意图

       （右）双载体噬菌体呈现抗体库技术示意图

       图片来源：智翔金泰招股书

       募资39.8亿赋能抗体药物研发

       自2016年始，国家制定了一系列法规政策支持创新药研发，例如，2016年发布的《“十三五”生物产业发展规划》提出要“加快创制新型抗体、蛋白及多肽等生物药”，2018年《知识产权重点支持产业目录》提出“将重大新药创制列入知识产权重点支持产业目录，包括生物药、化学药新品种等”，双抗药物借此“东风”迅速发展。

       表1 创新药研发支持政策

       资料来源：药智咨询整理

       智翔金泰抓住机遇，深耕抗体药物研发，在其核心专利与自有技术平台的加持下迅速推进产品研发进程。目前智翔金泰在研管线已有12款产品，分别处于不同的临床研究阶段，其中双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb，简称双抗）类产品占6款，且双抗产品的适应症涵盖了智翔金泰所涉及的全部疾病领域。

       智翔金泰作为一家创新驱动型生物制药企业，始终坚持源头创新，产品涵盖自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等治疗领域的单克隆抗体药物和双特异性抗体药物。

       此外，智翔金泰仍在持续加大技术平台的建设和研发资金的投入，尤其是加码抗体药物研发。据招股说明书显示，智翔金泰本次IPO拟募集39.8亿元，其中4.06亿用于抗体产业化基地项目一期改扩建，14.99亿元用于抗体产业化基地项目二期，12.32亿元用于抗体药物研发项目，补充流动资金8.42亿元。

       图5 募集资金用途

       图片来源：药智咨询整理

       在政策、技术、资金等多重助力下，智翔金泰进入临床研究阶段的抗体药物正在加速上市与商业化的步伐，为临床患者提供更多治疗选择，满足不同领域临床未满足需求。

       参考资料

       [1] 吕明,王军志,沈倍奋. 双特异性抗体结构与作用机制研究进展[J]. 中国新药杂志,2019,28(21):2566-2572.