根据世界卫生组织 (WHO) 统计，自1975年以来，全球肥胖症比率已经增长了两倍多；2016年，约40%的成年人被认为超重，13%患有肥胖症。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示，国内已有超过50%的成年人和20%的学龄儿童超重或肥胖。体重的增加往往伴随着诸如II型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险增加。为了保持身体健康以及匀称的身形，减肥已经逐渐演变成为一种流行文化，人们对效果好、见效快减肥药的追求从未停止。

       糖尿病药物成为减肥药

       2010年，在糖尿病治疗及胰岛素开发方面处于全球领先地位的诺和诺德发现自家产品利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）在治疗糖尿病的同时，还能抑制食欲、增强饱腹感，减轻患者体重，便开始在普通肥胖症患者中开展临床试验。2014年12月，利拉鲁肽便被美国食药监局（FDA）批准用于肥胖症治疗，由此，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）用于肥胖症治疗拉开了序幕。

       利拉鲁肽之后，诺和诺德推出了第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）。相对于利拉鲁肽，司美格鲁肽的优势在于半衰期更久：利拉鲁肽的半衰期为一天时间，而司美格鲁肽则可以延长到一周，这意味着司美格鲁肽每次给药后药效维持更久。

       根据给药形式不同，司美格鲁肽分为三种不同类型的商品：针剂注射的Ozempic和Wegovy，以及口服片剂的Rybelsus。其中，Ozempic和Rybelsus分别于2017年和2019年被FDA批准为II型糖尿病治疗药物，Wegovy于2021年被FDA批准为减肥适应症药物，用于治疗肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。该项批准基于STEP（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity，司美格鲁肽在肥胖人群中的治疗效果）临床试验结果。在司美格鲁肽治疗68周后，肥胖或超重患者的平均体重减轻了14.9%，而对照组的平均体重仅下降2.4%（图1）。

       图1 实验组与对照组体重随时间的变化［1］

       因其显著的减重效果和操作便捷性，司美格鲁肽被奉为“减肥神药”开始在欧美流行，从好莱坞狂飙席卷到硅谷。2022年7月，马斯克被拍到在希腊度假，上半身赤裸的他腰间赘肉明显。但是仅过了4个月，马斯克就在Twitter上回应他人，通过借助Wegovy和Ozempic，再配合禁食，已经减下了30磅（约13.6千克）体重（图2）。“硅谷钢铁侠”马斯克的亲身示范，又为本就火爆的司美格鲁肽添了一把火，带有#Ozempic标签的短视频，在TikTok上的浏览量一度超过2.73亿次，一跃成为全球最受关注的减肥药物。2022年全年，司美格鲁肽给诺和诺德带来 84.65亿美元的销售额，同比大幅增长77% [2]。

       图2 马斯克在Twitter上的回应

       司美格鲁肽作用机理

       司美格鲁肽与利拉鲁肽都是一种GLP-1受体激动剂，通过模拟GLP-1激活受体从而发挥作用，主要用于降低血糖。人体内天然GLP-1（glucagon like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）属于肠促胰素，是一种小分子的多肽，长度为30个氨基酸，来源于胰高血糖素原基因，主要由末端空肠、回肠和结肠的肠黏膜L细胞所分泌。20世纪80年代的生理学研究表明，小肠内分泌细胞产生的一种激素可以调节胰岛对进食后的反应，该激素在餐后会促进胰岛素的分泌，因此被命名为肠促胰素。肠促胰素主要包括GLP-1和GIP（glucose dependent Insulin tropicpolypeptide，葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）两类。

       正常人在进餐后分泌的肠促胰素会促进胰岛素的分泌，从而减少餐后的血糖波动。然而，II型糖尿病患者肠促胰素效应受损，进餐后相较正常人GLP-1分泌浓度降低，但是GLP-1通过促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖的作用通路并未受到明显影响。并且，GLP-1的这种降糖功能是血糖依赖性的，只有在血糖水平升高的情况下，才会发挥降糖作用，而当血糖恢复正常水平时GLP-1作用减轻。同时，越来越多的研究表明，得益于GLP-1受体（GLP-1R）的广泛表达（人的下丘脑、海马、大脑皮层、心脏、肺、肾、胰 腺和整个胃肠道都有GLP-1R表达），GLP-1是一种多功能的降血糖激素，主要表现在以下几个方面（图3）：

       （1）通过直接途径和间接途径来促进血糖依赖的胰岛素分泌。直接途径中，GLP-1 通过与胰 腺β细胞上特异受体相互作用，从而促使胰岛素分泌增强。间接途径中，GLP-1 通过激活β细胞上的敏感神经和葡萄糖感受器发挥作用［3］；

       （2）抑制血糖依赖的胰高血糖素分泌。GLP-1 可以通过作用胰岛α细胞抑制胰高血糖素的释放［4］；同时，还可以作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，而生长抑素可作为旁泌素抑制胰高血糖素的分泌；

       （3）促进胰岛β细胞的再生和修复，GLP-1 可诱导胰 腺细胞、小肠表皮细胞和胰 腺中胰岛来源的前体细胞分化形成β细胞或具有分泌胰岛素功能的细胞，从而增加β细胞的数量［5］；

       （4）增强胰岛素的敏感性，从而减少I型糖尿病患者对胰岛素的需求量；

       （5）通过迷走神经调节减慢胃的排空和抑制胃酸分泌；

       （6）作用于中枢神经系统，特别是下丘脑，从而使人产生饱胀感和抑制食欲［6］。

       图3 GLP-1作用于周边组织［7］

       综上所述，GLP-1的降血糖作用具有血糖糖浓度依赖性，在给予外源性GLP-1或者模拟天然GLP-1激活受体时，不会引起低血糖的发生，避免了其他糖尿病治疗药物及方案可能造成的急性低血糖副作用，再加上多重作用功效，使为GLP-1为II型糖尿病的治疗提供了一个广阔的应用前景。并且凭借“延缓胃排空”、“增加饱腹感”等“副作用”，GLP-1受体激动剂更是受到了众多减肥人士的关注，将其推向神坛。

       国内情况

       在中国，诺和诺德公司的司美格鲁肽注射液于2021年4月获国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市，商品名为诺和泰，适用于成人II型糖尿病患者的血糖控制，在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人II型糖尿病患者，使用剂量为每周皮下注射一次。虽然只是适用于糖尿病治疗，并未在减重领域获批，但因其兼有抑制食欲的作用，在小红书、抖音等社交媒体平台司美格鲁肽同样被众多减肥人士炒作成了新一代“减肥神药”。随着司美格鲁肽抢购火热，真正的糖尿病患者却面临无药可用的困境，部分城市三家医院，司美格鲁肽断货持续了将近两周，分泌科医师只能为来开药的糖尿病患者，暂寻其他药品替代［8］。

       面对国内市场对减肥药的旺盛需求，诺和诺德加速布局。2022年7月，诺和诺德司美格鲁肽注射液作为“低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2且<30kg/m^2）并且伴有至少一种与超重相关的合并症的成人患者”的适应症III期临床试验已完成，意味着针对减肥适应症的司美格鲁肽注射液有望在国内尽快申报上市。同年8月，诺和诺德申报的1类新药CagriSema注射液已获得临床试验默示许可，作为肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2且<30kg/m^2）且伴有至少一种体重相关合并症的成人患者体重管理中，减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗。这是诺和诺德推出的第三代GLP-1受体激动剂，由司美格鲁肽和长效胰淀素类似物cagrilintide（与饥饿和饱腹感相关的激素）组成，同样是每周皮下给药一次。

       相对于针剂注射，口服剂型具有更加便捷、更容易被患者接受且易推广等优势。为进一步扩大产品类型占据市场，就在今年4月初，诺和诺德在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项III期临床试验（图4），目的是评估每日服用1次司美格鲁肽50mg片剂在中国超重或肥胖成人中作为减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗的疗效和安全性。这是诺和诺德在国内启动的第一项口服司美格鲁肽片剂针对减肥适应症的III期临床研究。试验拟招募200例，18岁（最小年龄）至无上限（最大年龄），体重指数（BMI）a.≥28.0kg/m^2或b.≥24.0kg/m^2并且伴有≥1种体重相关伴发疾病的受试者。体重相关伴发疾病应为高血压、T2D、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。试验组受试者按剂量被分为5组，分别为3、7、14、25、50mg，每日早晨口服一片司美格鲁肽片剂，用药持续时间为44周。研究的主要终点指标是治疗结束时（第44周）体重的相对变化和体重减轻≥5%（是/否）的受试者数量比例。

       图4 诺和诺德司美格鲁肽片剂III期临床试验公示信息

       国内医药企业方面，2022年11月信达生物宣布完成mazdutide（IBI362）在中国超重或肥胖受试者中III期临床研究首例受试者给药。IBI362是信达生物与礼来制药共同推进的一款第三代GLP-1受体激动剂，是GLP-1R和GCGR（glucagon receptor,胰高血糖素受体）组成的双重激动剂，根据信达披露的临床II期数据显示IBI362在给药24周后减重疗效可达11.57%。

       而针对初代GLP-1类减肥药利拉鲁肽专利已经过期，因此正大天晴、通化东宝、华东医药、复星医药等药企以仿制药竞争为主。其中华东医药在3月30日晚公告，子公司中美华东旗下针对降糖适应症的利拉鲁肽注射液获批上市。这是国内除诺和诺德外，第二款利拉鲁肽注射液的糖尿病适应症上市。然而该药物申报的减重适应症上市申请在本月中旬暂停后，暂时未迎来新的消息。

       当前，中国市场获批的减肥药物只有奥利司他一款，暂无其他产品上市，市场潜力巨大，GLP-1类减肥药已成为国内外药企心心念念的黄金赛道，国内外医药企业均在谋划发力，望抢占先机。而对于我们普通人来说，最重要的是听从医嘱，切忌跟风，即使是再有效的减肥药物也得搭配健康的生活方式。

       参考资料：

       [1] WILDING, JOHN P. H., BATTERHAM, RACHEL L., CALANNA, SALVATORE, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity[J]. The New England journal of medicine,2021,384(11):989-1002.

       [2]https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2023/novo-nordisk-annual-report-2022.pdf#page=54

       [3]Ahrén B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagon-like peptide-1 in mice[J].American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology,2004, 286(2):269-272.

       [4] Flamez D,An V B, Scrocchi L A, et al. Mouse pancreatic beta-cells exhibit preserved glucose competence after disruption of the glucagon-like peptide-1 receptor gene[J]. Diabetes: A Journal of the American Diabetes Association, 1998.

       [5] Drucker DJ.The biology of incretin hormones［J］. Cell Metab,2006, 3(3):153-165.

       [6]Zander, Mette, Madsbad, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study.[J]. Lancet, 2002.

       [7]BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.

       [8]以酥.降糖药变「减肥针」爆火，有糖尿病人买不到药了.丁香园 2023-04-10 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MTg0MzMwODA0MQ==&mid=2653507345&idx=1&sn=f2492e75ab64a1ffa5c56a198d7b1269&chksm=5e3cbe77694b3761c4501983956899a08398fcf58c11d3877d79f17c54ca378764ec4ebfe6fb#rd