日前，重庆智翔金泰生物制药股份有限公司1类新药「GR2002注射液」在国内获批临床，用于治疗哮喘。

       GR2002是智翔金泰基于专利的双载体噬菌体技术开发、具有共同轻链Fab+Fab双抗结构的一款胸腺基质淋巴生成素（TSLP）靶向双抗，被开发用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等自身免疫性疾病。

       TSLP：哮喘治疗潜力靶点，首 款靶向药已出线

       哮喘是一种异质的、高度复杂的呼吸道慢性炎症性疾病，可引起患者咳嗽、喘息、呼吸急促和胸闷等症状，严重时可危机生命。哮喘大约影响全球超过3.39 亿人，目前其具体发病机制至今尚未明确。Th2反应驱动的慢性气道炎症是哮喘最重要的发病机制之一，包括过敏性及非过敏性的特征，其主要表现为气道嗜酸性细胞炎症。

       TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）被认为是Th2 细胞介导的哮喘炎症的中央调节因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP可以驱动下游2型细胞因子的释放，从而导致炎症和哮喘症状。而且，与健康人相比，哮喘患者气道中TSLP表达增加，与疾病严重程度和肺功能相关，即TSLP基因多态性与哮喘相关。

       TSLP被认为是哮喘的有效治疗靶点，目前全球仅批准一款PSLP靶向药，即安进/阿斯利康的Tezspire（tezepelumab）。该药是一种首 创的抗TSLP单抗，能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，由此阻止由TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘发作并改善哮喘控制。

       临床数据显示，在广泛的严重哮喘患者中，无论关键生物标志物（包括：嗜酸性粒细胞计数、过敏状态、呼出气一氧化氮[FeNO]）如何，Tezspire都能持续且显著减少哮喘恶化。2021年12月，Tezspire被FDA批准作为一种附加维持疗法，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿科患者和成人患者。2022年9月，Tezspire获欧盟批准。

       在治疗严重哮喘方面，Tezspire是唯一一个没有表型（如嗜酸性粒细胞或过敏）或生物标志物限制的生物制剂，其上市后市场表现不错，2022年销售额达1.74亿美元，约合11.85亿元。业界非常看好Tezspire，预测其2026年销售额有望达到20亿美元。

       此外，目前全球还有多款在研TSLP靶向药，详见下表。除治疗哮喘，在研TSLP靶向药主要被开发用于治疗特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病等。与Tezspire不同，诺华的CSJ117和洛启生物的LQ043H通过吸入给药，更方便患者给药，其中LQ043H雾化液是靶向TSLP的吸入式纳米抗体药物，用于治疗广谱的中重度哮喘，2023年1月在国内获批临床。药物类型上，在研TSLP靶向药主要为单抗，其中GR2002是一款TSLP双表位双抗。

       全球部分在研TSLP靶向药

资料来源：公开资料

       康诺亚、博奥信、荃信生物等国内药企积极布局TSLP靶点

       我国药企积极布局TSLP靶向药领域，其中CM326和BSI-045B进展较快，已进入2期临床。

       CM326

       CM326是康诺亚研发的一款抗TSLP单抗，也是我国首 个获批临床的国产TSLP单抗。临床前研究表明，CM326安全性良好、药效优异，不同体外药效学研究均证实其生物学活性明显强于国外同靶点药物。

       BSI-045B

       BSI-045B是博奥信研发的一款下一代抗TSLP单抗，拥有高亲和力和生物活性，目前针对特异性皮炎和哮喘的临床试验均已进入2期。临床1期数据显示，BSI-045B在特应性皮炎患者治疗过程中展现出优秀的单剂量活性、药代动力学特征以及良好的安全性，具有成为此适应症同类首 创药物的潜力。

       而且，围绕CM326和BSI-045B两款药物，国内药企达成两项合作：2017年12月，博奥信与正大天晴签署合作协议，正大天晴获得BSI-045B的大中华区权益，博奥信则保留BSI-045B大中华区以外的所有适应症的开发和商业化权利；2021年11月，石药集团子公司津曼特生物与康诺亚签订协议，获得CM326在大中华区治疗呼吸系统疾病的权益。据协议，康诺亚将获得石药集团支付的人民币 1亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币1亿元开发里程碑付款。

       此外，科伦博泰/和铂医药、荃信生物、洛启生物也积极布局TSLP靶点，在研产品均处于1期临床。

       HBM9378/SKB378

       和铂医药和科伦博泰共同研发的HBM9378/SKB378是新一代抗TSLP单抗，非临床研究结果显示其安全性良好，药效优异，作用机制明确。2022年2月，HBM9378/SKB378在国内获批临床，用于治疗中重度哮喘。荃信生物的QX008N于2022年5月在国内获批临床，适应症为哮喘和慢性阻塞性肺疾病。2022年8月，QX008N在美国获批临床。

       总      结

       哮喘是全球流行的疾病之一，影响全球约5%-10%的人口。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）作为哮喘治疗的潜力靶点，安进/阿斯利康的Tezspire已率先获批，并取得不错的市场表现。此外，目前还有多款在研TSLP靶向药在跟进，但进展相对较慢。不过TSLP靶向药想在哮喘市场占有一席之地，还有很长的路要走，毕竟哮喘领域已出线多款重磅药物，尤其是生物制剂。值得期待的是，我国药企积极布局TSLP靶向药领域，期待国产TSLP靶向药可以早日出圈。