由来只有新人笑，有谁听得弃儿哭？

       药物开发领域就是这样一个凤凰涅槃、向死而生的世界，那些意气风发的新药背后，是众多行百里者半九十的前功尽弃，难走的往往是后半程。

       在像Mounjaro这般雄心勃勃，准备以“般若波罗蜜”之势呼之欲出的同时，又有多少管线药物因为各种原因被开发商弃之不用，无声无息地就好像从未存在过一般？

       诺华砍掉10%管线产品

       在 2023 年第一季度对研发项目进行全面审查之后，诺华做出“去伪存真”的重要决定，终止了管线中10%产品的继续开发。这个重要决定的做出，是出于战略契合度、资产价值、商业潜力和竞争格局等综合考虑。

       诺华CEO Vas Narasimhan 在一份声明中强调，诺华将优先考虑心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学等五个核心治疗领域的高价值项目。在削减了10%的非核心项目之后，诺华的管线中还有136 个临床阶段项目正在筹备中。

       Narasimhan 表示，相比于同种规模的竞争对手，诺华的管线显得过于臃肿，这导致了僧多粥少的资源分配的问题。

       诺华的这一大规模的斧正策略，正值公司完成重组并在全球裁员 8000 人之际，而且诺华也在为2023年下半年剥离Sandoz做着积极部署。

       诺华今年第一季度的销售额为 130 亿美元，其中心脏药物 Entresto（14 亿美元）、放射配体疗法 Pluvicto（2.11 亿美元）、治疗复发性多发性硬化症的 Kesimpta（3.84 亿美元）和乳腺癌药物 Kisqali（4.15 亿美元）被视为公司未来的主要增长动力。

       其中 Pluvicto表现尤为强劲，并且因为供不应求而导致前列腺癌患者长达数月的等待。

       为了解决供应链问题，最近得到批准生产Pluvicto的两个生产基地：位于新泽西州米尔本和西班牙萨拉戈萨，将有助于解决Pluvicto的短缺问题。

       诺华的目标是从2024 年开始达到每年至少25万剂的生产能力。

       受到诺华关注的另一个主要候选药物是 iptacopan（图1），这是一种 B 因子抑制剂，有多种适应症，主要针对罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)。诺华同时表示，仿制药竞争已经侵蚀了他们的销售，表现最为明显的是针对多发性硬化症的治疗药物 Gilenya。

       图1. Iptacopan化学结构

       图片来源：Endpoints News

       阿斯利康终止威尔逊病候选药项目

       阿斯利康（AstraZeneca）最近终止了ALXN1840（bis-choline tetrathiomolybdate，双胆碱四硫代钼酸盐）候选药的开发过程。这个候选药来自于2021年他们花费390 亿美元收购 Alexion 获得的 III 期罕见病项目。如果时间再往前推，Alexion在2018年花费8.55 亿美元现金收购 Wilson Therapeutics获得了ALXN1840项目。

       ALXN1840针对威尔逊病，这是一种罕见病，患者无法从体内清除铜，导致肝 脏、大脑和眼睛中积聚过多的铜。这个项目的终止，为AZ招致了将近2.44亿美元的损失。

       图2. Bis-choline tetrathiomolybdate（ALXN1840）化学结构

       图片来源：Endpoints News

       造成ALXN1840壮志未酬的主要原因，还在于它自身的效力问题。AZ的CEO Pascal Soriot 表示，实验数据无法证明铜已完全从体内去除。虽然 ALXN1840 达到了 FoCus III期试验的主要终点，但它没有达到两个II 期试验的主要终点：平均每日铜平衡和第 48 周肝 脏铜浓度相对于基线的变化。

       图3. Cotadutide化学结构

       图片来源：Endpoints News

       除了ALXN1840之外，AZ还终止了一项GLP-1/胰高血糖素双重激动剂 cotadutide（图3）针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）的开发，转而将研发重点部署到了另一款GLP-1/胰高血糖素双重激动剂AZD9550上。遭到AZ取消的项目还有AZD8853（I 期）。AZD8853 是一种抗体，旨在针对GDF15蛋白质，用于免疫疗法难以治疗的实体瘤患者。

       渤健退出基因疗法计划

       渤健（Biogen）日前取消了三个临床项目的计划，并且降低临床前基因治疗和眼科项目的优先级别。这个举措是Biogen实施全面改革研发、削减成本和摆脱高风险神经科学药物开发战略的一部分。

       Biogen表示，其已经退出眼科研究。他们一直面临两大挑战：多发性硬化症特许经营收入下降；以及备受争议的阿尔茨海默病药物 Aduhelm 。该药物在临床试验证据不一的情况下获得批准，并导致美国国会对批准程序进行调查。

       被取消的项目包括一个针对大面积半球梗死的III 期项目和一项针对脑挫伤的中期研究。此外，Biogen正在撤回一项针对急性缺血性中风的小分子药物 BIIB131（TMS-007）的 IIb 期启动。

       因为病毒载体继续引发安全问题，Biogen同辉瑞和武田一样，也正在放弃基因治疗研究。Biogen此前曾高调涉足基因疗法，并在 2021 年投资 2 亿美元建设新设施。然而他们 8 亿美元收购的眼科基因治疗项目未能通过中期研究，导致了这种穷途而哭的结果。

       罗氏终止骨髓纤维化项目

       2019年罗氏（Roche）斥资 3.9 亿美元现金收购的生物技术公司 Promedior 为他们创造的抗纤维化药物核心项目，在三年后已经悄无声息地消失在了管线之中。Roche第一季度的报告显示，用于治疗骨髓纤维化的 zinpentraxin alfa (PRM-151) 的 II 期试验已被削减。其发言人表示，这是由于投资组合的优先度发生变化导致的。在Roche收购Promedior时，后者的这款先导药物刚刚获得 FDA 的突破性认定。

       作为精兵简政战略的一部分，Roche还终止了靶向MAGE-A4（黑色素瘤相关抗原4） 的候选药物的两项 I 期试验（双特异性 T 细胞结合抗体 RG6129，以及与Immunocore 的合作项目RG6290）。Roche的子公司Genentech还决定终止 RG6312 的开发，它针对的是罕见病地理萎缩。

       赛诺菲布鲁顿激酶项目接连遭遇滑铁卢

       赛诺菲（Sanofi ）花费37 亿美元收购的 Principia所催生出来的布鲁顿激酶的局部抑制剂atuzabrutinib（图4）项目，也于日前宣告终结。做出这个决定，是基于atuzabrutinib在轻度至中度特应性皮炎患者中疗效不佳和次优药代动力学所导致的。

       图4. Atuzabrutinib化学结构

       图片来源：Endpoints News

       除了atuzabrutinib之外，Sanofi在一系列激酶抑制剂开发项目中都遭遇到了滑铁卢。其首选候选药物 tolebrutinib，由于怀疑存在肝损伤风险，在治疗多发性硬化症和重症肌无力项目方面遭受了部分临床搁置（clinical hold），今年早些时候，Sanofi做出了终止tolebrutinib重症肌无力的临床试验。他们的另一款口服布鲁顿激酶抑制剂Rilzabrutinib，也未能通过天疱疮的 III 期试验。

       除了布鲁顿激酶抑制剂之外，Sanofi还终止了涉及他们的重磅炸 弹产品Dupixent 的两个项目，即过敏性真菌性鼻窦炎和无鼻息肉的慢性鼻窦炎，理由是产品优先度考虑。

       艾伯维的修美乐之痛

       地球人都知道，艾伯维（AbbVie）目前的当务之急是如何应对他们的超重磅炸 弹药物修美乐遭受生物仿制药侵蚀问题。为了应对销售量不可避免的下滑（今年第一季度 Humira 的收入下降了 25% 至 35 亿美元，而去年同期为 47 亿美元。AbbVie第一季度的总收入降至 122 亿美元，比一年前的 135 亿美元下降了 9.7%。），他们也对自己的管线进行了相应调整，将囊性纤维化和克罗恩病的两款候选药物淘汰出局。其中一款是抗 TNF（肿瘤坏死因子）的抗体-药物偶联物（ADC）ABBV-154 ，该药用于治疗风湿性多肌痛 (PMR) 和克罗恩病。它的出局理由是较高剂量所导致的受益-风险关系。

       安进退出红斑狼疮项目

       安进（Amgen）终止了他们两项针对系统性红斑狼疮的IIb 期试验，理由是Amgen认为该候选药物不太可能起到有效作用。这两款药物分别是：Rozibafusp alfa (AMG 570)，一种抗体-肽偶联物，靶向诱导型 T 细胞共刺激配体 (ICOSL) 和 B 细胞激活因子 (BAFF)；以及efavaleukin alfa，一种白细胞介素 2 (IL-2) 突变蛋白 Fc 融合蛋白。

       随着 Amgen 完成对 Horizon Therapeutics 的 280 亿美元收购，它将加强其在炎症性疾病方面的开发工作。

       参考资料：

       [1] Tong, A. Updated: Novartis trims pipeline by 10% as Vas Narasimhan places premium on 'high-value medicines'. Endpoints News. 25, 04, 2023.

       [2] Tong, A. AstraZeneca cuts Alexion's PhIII Wilson disease drug, takes $244M writedown. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [3] LaHucik, K. et al. Updated: Biogen chops certain stroke and RNA therapy programs as it continues R&D revamp. Endpoints News. 25, 04, 2023.

       [4] Tong, A. Roche's Q1 pipeline cleanup claims PhII myelofibrosis drug, early-stage MAGE-A4 work. Endpoints News. 26, 04, 2023.

       [5] Tong, A. Sanofi scraps topical BTK drug from $3.7B Principia buyout. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [6] Schloesser, P. Updated: AbbVie axes two candidates as company revenue drops nearly 10%. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [7] Tong, A. Amgen bows out of PhIIb trials testing bispecific, fusion protein for lupus. Endpoints News. 28, 04, 2023.