日前，Incyte公司公布2023 Q1业绩的同时，宣布缩减其研发管线，共终止6项研究，其中包括结束其PI3Kδ抑制剂Parsaclisib针对温抗体型自身免疫溶血性贫血的III期研究，理由是“PI3K抑制剂的监管环境具有挑战性”。事实上，早在去年2月份，Incyte公司还撤回了Parsaclisib针对滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请（NDA）。

       PI3K作为一个“成熟”靶点，其药物选择性、耐药性及安全性问题，始终没有一个解决方案。其未来又将何去何从？

       PI3K简介

       PI3K/Akt/mTOR信号通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，与细胞生长、增殖、转录、翻译、凋亡及血管新生等密切相关。该通路的激活与肿瘤的发生紧密相关，可以增加肿瘤细胞的耐药性，抑制肿瘤细胞凋亡，导致肿瘤进展。

       该信号通路的上游成员PI3Ks（磷脂酰肌醇3-激酶）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。根据结构特点和底物特异性不同，可将PI3K分为I型、II型、III型三类。

       其中I型PI3K与肿瘤关系最为密切，也是研究较多的一类。它为异源二聚体，由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成，其根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和p110γ五种亚型。其中编码PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变。PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα是抗癌药物研发的重要靶点。

Ι型PI3K信号通路

来源：参考来源1

       FDA仅批准5款PI3K抑制剂

       在研发早期，由于对蛋白结构及亚型缺乏深入了解，最早各大药企主要开发的是泛PI3K抑制剂（pan-PI3K）。而要想达到抑制肿瘤细胞产生的效果，必须能够抑制PI3K至少90%的催化活性，因此必须加大抑制剂的剂量。由于PI3K信号通路在正常细胞中也存在，因此大剂量用药会带来严重毒副作用。后来，研发人员将PI3K抑制剂的研发重点放在了亚型特异性PI3K上。其中，和B细胞信号转导紧密联系的PI3Kδ亚型特异性抑制剂率先取得突破。

       01  Idelalisib

       2014年7月，吉利德公司开发的一款高选择性PI3Kδ口服抑制剂Idelalisib（Zydelig）获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL），行业迎来首 款获批的PI3K抑制剂。

       在临床疗效方面，在一项2014年进行的多中心III期临床试验中，研究了Idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，Idelalisib的客观缓解率（ORR）为81%，安慰剂组为13%，无进展生存期（PFS）未达到中位时间，安慰剂组为5.5个月，没有显著增加不良反应的发生率。

       基于此疗效数据，FDA于同年又批准了Idelalisib单药治疗FL和小细胞淋巴瘤（SLL）。

       02   Copanlisib

       2017年9月，拜耳公司研发的PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib（Aliqopa）获FDA加速批准上市，用于三线治疗复发性FL。临床研究显示，在104例先前已经接受过至少两次治疗的复发性FL患者中，接受Copanlisib治疗的患者ORR为59%，为患者的生活带来了显著改善。

       03   Duvelisib

       2018年9月，Secura Bio的PI3Kδ/γ抑制剂Duvelisib（Copiktra）获FDA批准上市，用于治疗FL。

       此次获批基于一项单臂多中心II期临床试验，研究共纳入83例对化疗或放疗产生抗性的FL患者，接受Duvelisib治疗后，结果显示，ORR为42%。在获得缓解的患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。2022年3月，NMPA批准Duvelisib在国内上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。这是国内首 款获批的PI3K抑制剂，石药集团拥有其国内权益。

       04   Alpelisib

       2019年5月，诺华公司研发的PI3Kα抑制剂Alpelisib（Piqray）获FDA批准，与氟维司群联用治疗男性或绝经后妇女HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌，是首 个获批实体瘤适应症的PI3K抑制剂。

       此次批准基于一项III期SOLAR-1试验。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在PIK3CA突变癌症患者中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.0个月 vs 5.7个月；总生存期（OS）为39.3个月 vs 31.4个月；ORR为35.7% vs 16.2%。

       05   Umbralisib

       2021年2月，TG Therapeutics研发的PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib（UKONIQ）获FDA批准上市，用于二线治疗MZL和三线治疗FL患者。

       此次批准基于一项开放标签、多中心的UTX-TGR-205研究，共纳入69例既往至少接受过一种含抗CD20治疗的MZL患者，以及117例既往接受至少2种全身治疗的FL患者。结果显示，使用Umbralisib治疗的MZL患者的ORR达到49%，包括16%的完全缓解率。在FL患者中，ORR达到43%，中位DOR为11.1个月。

       陷入安全性困境，FDA收紧审批策略

       对于PI3K抑制剂来说，其安全性问题犹如一把达摩克里斯之剑，高悬在入局药企的头顶。吉利德的Idelalisib自上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝 脏问题在内的风险，在临床中更是有超过50%的治疗中止率。2016年3月在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和调查。随后，吉利德宣布终止Idelalisib的所有后续开发计划。

       2022年，吉利德自愿撤回Idelalisib治疗FL和SLL两个适应症。同年，拜耳撤回Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请。Secura Bio撤回Duvelisib部分已获批适应症。TG Therapeutics自愿停止Umbralisib的销售。可以说，已上市的血液瘤PI3K抑制剂无一幸免。

       由于安全性存疑，2022年4月，FDA对PI3K抑制剂长久以来的副作用及安全性影响进行了重新审视后，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划，提出了三个改变：首先，提倡在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。

       虽然PI3K抑制剂一直被诟病安全性问题，但是国内布局此靶点的企业仍不在少数。除了上文所提及的石药集团外，璎黎/恒瑞的国产首 个PI3Kδ抑制剂——林普利塞片于2022年11月附条件获NMPA批准，用于FL的治疗。

       另外，信达生物自Incyte引进的Parsaclisib（IBI-376）和阿诺医药的Buparlisib处于临床III期阶段；正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、和记黄埔的Amdizalisib（PI3Kδ）、百济神州的BGB-10188（PI3Kδ）等处于临床II期阶段，PI3K抑制剂已在国内进入发展黄金期。

       PI3K抑制剂由于受药理机制、PI3K生物学功能、代谢途径以及临床给药方案的影响，其安全性和耐药性仍是当前面临的主要困境。因此，其迭代优化存在着迫切需求，未来高选择性、低毒 性是其研发重点。鉴于PI3K通路在疾病进展过程中的重要性，无论是泛PI3K抑制剂还是各种亚型特异性的PI3K抑制剂，都值得行业进一步探索。

       参考来源

       1.Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;:]. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(10):741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1；

       2.Benoit Bilanges, York Posor, Bart Vanhaesebroeck. PI3K isoforms in cell signalling and vesicle trafficking. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Sep;20(9):515-534；

       3.任全广, 姜永生. PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展[J]. 华中科技大学学报：医学版, 2021, 50(2):7.

       4.《FDA亮剑：30年抗癌靶点“带星”，国内药企“居家观察”》，氨基观察，2022-4-27.