丰满的理想与现实的骨感，充分概括了创新药研发的历程。每一个靶点在成药之前，都有说不尽的心酸往事。

       FRα（叶酸受体α）靶点就是如此。

       从上世纪90年代开始，FRα经历重重挫折，折戟药企不在少数。

       2013年，卫材开发靶向FRα的人源化单抗farletuzumab，但在一项针对上皮性卵巢癌患者III期试验中，相比于化疗，farletuzumab没能达到主要终点。

       而后，在另一项针对肺癌患者的临床试验中，farletuzumab同样以失败告终。

       2014年，针对FRα的小分子偶联药物Vintafolide再度宣告失败。

       Vintafolide是Endocyte公司研发的一款靶向FRα的小分子偶联药物，其通过叶酸与受体结合后内化而增加肿瘤药物浓度以治疗卵巢癌。

       当初默沙东对以Vintafolide寄予厚望，以1.2亿美元的预付款，最高8.8亿美元里程碑款，从Endocyte公司手里买下了Vintafolide的相关权利。

       Vintafolide也曾得到欧洲药品管理局的有条件批准，但最终因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败。

       接二连三的失败无疑给FRα的前途蒙上了一层阴霾。但好在，immunogen成功了，其ADC药物Elahere不仅成功上市，且接连带来好消息。在Elahere的带动下，immunogen股价持续飙升。

       从最初被提出到成药，FRα靶点经历了几十年的浮沉。它的命运，显示了创新药研发从理论走进临床，再最终上市的种种机缘、波折与动力。

       好消息接踵而至

       2022年下半年以来，immunogen不断给FRα ADC领域带来好消息。

       首先，是FRα成药性的质疑被击碎。2022年11月15日，在这一领域深耕多年的immunogen 的FRα ADC药物Elahere获FDA加速批准上市，拿下FIC光环的同时，意味着医药界又囊括了一个可成药靶点。

       紧接着，immunogen超预期的一季报又助推了FRα ADC的期望。2023年一季度，IMGN853销售额达2950万美元，超过市场预期。

       Elahere快速放量的消息，也成功引爆了immunogen的股价。发布财报当天，immunogen股价涨幅超过20%。

       不过，好消息并未结束。

       5月3日，immunogen再一次带来好消息，宣布其第二个验证性三期临床研究MIRASOL获得成功，并且数据也极为不错。

       具体来看，MIRASOL临床公纳入453名受试者，14%既往有过一线治疗，39%有过两线治疗，47%有三线治疗，对照组为化疗。

       与对照组相比，Elahere末线治疗卵巢癌的mOS为16.46m vs 12.75m，mPFS为5.62m vs 3.98m，ORR为42.3% vs 15.9%。

       这也意味着，Elahere以无可争议的疗效优势胜出。与此同时，Elahere相较于化疗组的安全性也足够好，三级及以上TRAE为42% vs 54%，因不良事件导致的停药率为9% vs 16%。

       在这一背景下，immunogen计划递交正式上市申请，以完成从“临时工”到“正式工”的转变。在过去，加速批准上市药物又被下架的例子屡见不鲜。

       最新临床数据的发布，也进一步推动了immunogen股价的上涨。5月3日，immunogen股价大涨135%。截至目前，immunogen市值已经逼近30亿美金。

       推升FRα ADC研发热情

       Immunogen持续飙升的身价，无疑会成为FRα ADC研发热度的风向标。

       一直以来，FRα都是令药企前赴后继的靶点。原因不难理解，看上去，FRα是一个可成药靶点，值得押注。

       一方面，FRα在正常组织中表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，这也意味着其或许是一个理想的成药靶点。

       另一方面，FRα参与了众多癌肿的发展。根据《Oncotarget》上的一篇文献数据，FRα在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。

       种种因素叠加在一起，使得FRα吸引了大量的药企入局。只是过去理想很丰满，现实很骨感。从90年代发现至今，FRα经历重重挫折仍未成药，单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟。

       好在，ADC拯救了FRα靶点。如今，随着Immunogen的持续成功，也势必会吸引更多药企入局。毕竟，Immunogen的Elahere看起来bug不少。

       Elahere的bug之一，是患者群体较窄，只对高度表达FRα的患者有效。而这类患者只占据卵巢癌人群的35-40%，对于更多的FRα中低表达患者，Elahere束手无策。

       Elahere的bug之二，是安全性问题。毒 性问题是FRα药物的隐忧，Elahere也不例外。其中，眼毒 性更是不能忽视的问题，一名患者因视力障碍而终止治疗。为了提醒人们注意这一副作用，FDA直接给Elahere打上了黑框警告。

       截至目前，不仅海外药企，也包括众多国内药企布局FRα ADC，比如普方生物、百奥泰等。后来者势必希望讲好me better的故事。

       谁能成为me better？

       当然了，me better故事并不好讲。在这条看似美好的捷径背后，一路依然充满研发“陷阱”。对此，美国药企Sutro想必深有感触。

       过去，Sutro一度认为，自己研发的FRα ADC药物STRO-002，将会是一款me btter产品。

       Sutro宣称，STRO-002的优势在于能够无论FRα表达水平如何都能有效，但实际却并非如此。

       今年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新临床数据显示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表达（ TPS > 25%）的患者中，客观缓解率达到38%，略高于Elahere的32%。

       但在中位持续缓解时间上，STRO-002为5.5个月，略低于Elahere的6.9个月。即便只看高表达（TPS>75%）患者，STRO-002的客观缓解率也只有40%，优势并不明显。

       在安全性方面，STRO-002虽没有出现眼毒 性，但也有着属于自己的困扰。STRO-002与 70%的严重中性粒细胞减少症相关。

       在5.2mg/kg剂量组中，更是有一位患者因中性粒细胞缺乏伴发热而死亡。要知道中性粒细胞减少一直是恶性肿瘤治疗过程中较为棘手的并发症，这一副作用势必也会限制STRO-002的想象空间。从安全性上，也很难说STRO-002优于Elahere。

       综合来看，STRO-002更像是一个IMGN853的me too药物，而非me better药物。STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。

       说白了，药物的研发就像开盲盒，理论和实际之间差了十万八千里。不到临床数据出炉那一刻，一款药物究竟是不是me better，谁也不好说。

       对于FRα靶点来说，困难并不会因为Immunogen的持续成功而降低。相反，正因为前者的成功，反而给后来者带来更大挑战。

       或许，FRα ADC赛道将逐渐起风，但对于所以药企来说，这不会是一次轻松的征程。