小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC ），俗称“小恶魔”，生长迅速，早期出现广泛转移，纵膈累及较为常见，是肺癌中预后最差的类型，主要表现为上腔静脉综合征、喉返神经麻痹、吞咽困难、库欣氏综合症（满月脸，水牛背）等。98%的患者伴有吸烟史，2/3的患者被诊断时为广泛期，而广泛期小细胞肺癌的5年生存率不足3%。没有明确的驱动突变，耐药后缺少有效的治疗是SCLC治疗面临的困境。随着检测技术的不断进步，对SCLC分子机制的理解逐渐深入，发现SCLC潜在的治疗靶点，今年以来陆续多款小细胞肺癌新药（包括免疫治疗、新型化疗、靶向治疗等）传来获批上市、申报上市、纳入突破性疗法、获批临床的好消息，小细胞肺癌迎来新曙光！

       SCLC的治疗策略和不同靶点，包括免疫治疗和靶向治疗

       国产PD-1/PD-L1抑制剂

       免疫疗法已经成为广泛期SCLC一线治疗新标准，过去SCLC免疫药物主要依赖两款进口PD-L1抑制剂：阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替利珠单抗。而国内药企由于前期对PD-L1研制未加重视导致国内一直没有拿的出手的竞品，因此两者在国内形成了事实的双寡头局面，两者成为国内小细胞肺癌患者唯二的选择。

       今年小细胞肺癌国产免疫药物终于迎来突破，随着1月国产PD-1复宏汉霖的斯鲁利单抗获批小细胞肺癌后，在3月初国产PD-L1也迎来首 个获批小细胞肺癌的重磅新药：恒瑞的阿得贝利单抗。通过临床数据横向比较，对于小细胞肺癌，国产的PD-L1（阿得贝利单抗）和PD-1（斯鲁利单抗）疗效完全不输两款进口药，甚至在中位PFS及其风险比、中位OS及其风险比方面相比阿替利珠单抗和度伐利尤单抗都表现出更佳的临床研究结果。虽说这种横向比较不能完全反映真实临床疗效，但这至少说明两者的疗效完全能与之相抗衡。

       四款PD-L1针对SCLC临床研究总结

       另外，正大天晴的PD-L1 TQB2450注射液联合安罗替尼一线治疗SCLC的III 期临床试验完成期中分析，经独立数据监查委员会（IDMC）审核，达到方案预设的终点。其上市申请也在今年1月获NMPA受理，预计最快会在今年上市。这是国产第6款申报上市的PD-L1单抗，值得期待。

       新型化疗药

       SCLC依赖于调节基因表达的过程，干扰转录的药物被认为是有希望的靶向治疗之一。其中比较出名的是海鞘素衍生药物芦比替定，它是一种选择性致癌转录抑制剂，它倾向于与富含GC序列的DNA启动子区域结合的区域。该药物与主要蛋白质编码区的DNA小沟形成共价键。此外，它会诱导DNA链断裂并抑制RNA聚合酶II的正常功能，进一步诱导肿瘤细胞凋亡。

       2020年6月，芦比替定获FDA加速批准，用于治疗在含铂类化疗过程中或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成年患者。芦比替定是近30年来头一个能有效改善小细胞肺癌患者生存的二线新型化疗药物。早在2019年4月，绿叶制药从PharmaMar引进了该产品在中国开发和商业化的权益。

       今年3月23日，CDE官网显示，绿叶制药注射用芦比替定（Lurbinectedin)被纳入优先审评品种，用于治疗以铂类为基础的化疗中或化疗后肿瘤进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者,预计最快将在今年获批。

       去年6月，绿叶制药在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了芦比替定治疗中国晚期实体瘤（包括SCLC）的I期临床结果。结果显示，芦比替定单药二线治疗中国SCLC，IRC评估的客观缓解率（ORR）为45.5%（10/22），并且耐药复发人群的ORR也能达到30%以上。中位缓解持续时间（mDOR）4.0个月，中位无进展生存期（mPFS）6.6个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。此外，芦比替定表现出良好的耐受性与可控的安全性。

       除了单药治疗，研究证实，芦比替定联合现有的化疗药物伊立替康治疗一线治疗后复发的小细胞肺癌效果更佳，联合方案有效率高达90%。

       酪氨酸激酶抑制剂

       SCLC比NSCLC具有更高的血管化程度，因此抗血管生成药物包括单克隆抗体靶向VEGF或VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂在SCLC领域具有良好的运用前景。

       爱德程医药AL8326是一种靶向VEGFR、FGFR、Aurora-B的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂等多种通路发挥抗肿瘤作用。AL8326用于小细胞肺癌的临床试验已推进至II期阶段。

       今年3月16日，CDE官网显示，爱德程医药的AL8326片被纳入突破性治疗，适应症为至少接受二线治疗方案（包括一线含铂治疗、二线单药或其他治疗）后进展或复发的小细胞肺癌。

       DLL3靶向疗法

       研究发现，DLL3（delta样典型Notch配体3）在大约85％的小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，另外还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰 腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。

       DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。DLL3在SCLC和神经内分泌细胞中的高表达，是SCLC理想的靶点。到目前为止，仍没有靶向药物获批。

       Tarlatamab（AMG757）是一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，DLL3是Notch的配体，而CD3抗原作为T细胞表面的重要标志，T淋巴细胞活化是免疫应答的基础，也是热点靶点之一。CD3作为肿瘤靶向治疗中双特异性抗体靶点之一，这种类型的双特异性抗体又称T细胞导向的双特异性抗体，CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T 细胞，DLL3靶点结合到肿瘤细胞上，AMG757分别与SCLC和T结合，使得T细胞能精准的结合到肿瘤细胞上，增强免疫反应，促使肿瘤细胞裂解。

       根据百济神州官网资料介绍，Tarlatamab是其与安进合作研发的管线之一，百济神州拥有中国商业化权益。今年3月15日，安进/百济神州递交Tarlatamab的临床试验获得CDE受理。

       在2022世界肺癌大会（WCLC 2022）上，安进公布Tarlatamab的首 个人体临床试验结果。试验数据显示，在中位前期治疗数为2的经治小细胞肺癌患者中，Tarlatamab达到23%的确认客观缓解率（ORR）和52%的疾病控制率（DCR）。37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为13.0个月，中位总生存期为13.2个月。

       目前Tarlatamab正在开展多项SCLC临床研究，包括DeLLphi-304，一项与标准护理化疗方案比较治疗复发性小细胞肺癌的3期研究；DeLLphi-301，一项针对复发/难治性小细胞肺癌的潜在注册2期研究；DeLLphi-303，一项评估tarlatamab与标准护理疗法联合治疗一线小细胞肺癌的1b期研究；DeLLphi-302，一项联合抗PD-1单抗AMG 404治疗二线或以后小细胞肺癌的1b期研究。

       结     语

       今年以来多款小细胞肺癌新药取得了鼓舞人心的进展，但小细胞肺癌的治疗仍是巨大的挑战。期待更多新靶点、新药物涌现，并在大型临床研究中证实其疗效，为改善SCLC生存带来新的突破。

       参考来源

       1.Lurbinectedin/Irinotecan Shows Impressive Antitumor Activity in Relapsed SCLC

       2.CDE官网

       3.Amgen 官网

       4.DLL3:an emerging target in small cell lung cancer

       5.The Role of DLLs in Cancer A Novel TherapeuticTarget

       6.Job-Joris Meijer, Alessandro Leonetti, et al. Semin Cancer Biol. 2022 Nov;86(Pt 2):376-385.

       7.Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e