近日，绿竹生物在港股上市，这是今年来第一家通过18A规则上市的Biotech公司。

       但如今，资本市场的风，并不在生物医药投资领域，医药更是沦为二级市场的“血包”。

       绿竹生物目前未有商业化产品，进展最快的一款重组带状疱疹疫 苗。目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫 苗获批上市，分别是默沙东的Zostavax、SK化工株式会社的SkyZoster、百克生物的感维、葛兰素史克的Shingrix。

       3款产品处于临床阶段

       绿竹生物2001年11月成立于北京，专注于人用疫 苗和治疗性抗体药物，成立以来已成功研制3种多糖蛋白结合疫 苗（Hib、AC-Hib和AC结合）、2种多糖疫 苗（ACYW135和AC多糖）均转让给智飞生物。两款在研产品肠道病毒71型灭活疫 苗（2期临床）和人源化抗VEGF单抗注射液也分别转让给赛升药业和智飞生物。

       图1绿竹生物在研管线概览

       图片来源：绿竹生物公司招股书

       目前，绿竹生物将研发资源战略性集中于自主研发创新型人用疫 苗（包括细菌性及重组疫 苗）及治疗性生物制剂（例如单克隆抗体及双特异性抗体），有3款产品处于临床阶段，分别是双抗药K193、重组带状疱疹疫 苗LZ901、单抗药K3。

       • K193

       K193是绿竹生物自主开发具有不对称结构的CD19/CD3双特异性抗体注射液，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。K193通过与人类B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3结合，从而启动T细胞杀死与白血病和淋巴瘤相关的B细胞和B细胞来源肿瘤细胞。

       由于K193的半衰期较短，绿竹生物预计K193将用于快速进展的复发或难治性B细胞白血病和淋巴瘤患者末线治疗。

       国内K193用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的1期临床于2019启动，预计2023年2季度完成1期临床试验，在2027年4季度完成K193在国内的2期临床试验。

       图2 K193双抗的结构设计

       图片来源：绿竹生物公司招股书

       目前，国内CD19/CD3双特异性抗体只有安进的Blincyto获批上述，还有5款产品处于临床阶段。除了K193，还有益科思特（北京）医药科技发展有限公司的YK012、健能隆的A-319、同润生物的CN201及山东新时代药业有限公司的LNF1904处于早期临床阶段。

       •  重组带状疱疹疫 苗LZ901

       重组带状疱疹疫 苗LZ901为公司核心产品，绿竹生物称约40.7%资金，主要用于核心产品LZ901的临床开发、制造及商业化。

       LZ901采用基于VZV gE(在带状疱疹病毒表面大量表达的糖蛋白E抗原)-lgG Fc的四聚体抗原设计，其中VZV gE胞外域的羟基端连接到lgG1的Fc片段，形成共价二聚体特征含有2个Fc的高纯度重组VZV gE四聚体-Fc融合蛋白。

       这一抗原设计，能够模拟VZV入侵人体时形成的免疫复合物，APC（抗原呈递细胞）表面的Fc受体与LZ901抗原的2个Fc片段结合，通过巨噬细胞和树突细胞的吞噬作用和B细胞的内吞作用被内化，降解为肽段后递呈到细胞表面。

       进而诱导Th2型免疫反应，并启动CD8+T细胞杀死感染带状疱疹病毒的细胞；同时激活B细胞产生体液免疫并形成免疫记忆对VZV提供长期保护。

       图3 LZ901抗原四聚体和作用原理

       图片来源：绿竹生物公司招股书

       LZ901于2021年8月启动国内临床研究，去年四月完成了1期临床，目前处于临床2期，预计将在今年第二季度完成。今年绿竹生物还将启动LZ901与Shingrix头对头的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。

       LZ901的临床申请FDA已经批准，于今年2月份启动在美1期临床，3期临床预计将在2027年完成。

       带状疱疹疫 苗

       能否成为绿竹的“星辰大海”？

       带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒潜伏感染后再激发而引起，症状包括疼痛、瘙痒或刺痛，随后会发展为皮疹。

       绿竹生物在招股书中预计，2025年带状疱疹市场增长至108亿元，2030年将达到至281亿元。

       目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫 苗获批上市，分别是默沙东的Zostavax、SK化工株式会社的SkyZoster、百克生物的感维、葛兰素史克的Shingrix。

       Zostavax由于有效性低市场竞争力疲弱已经停产，另外SkyZoster的市占率很低，感维今年才获批还未开始销售。

       感维与Zostavax同属减毒活疫 苗，仍存在保护率不足的问题，而且定价较高为1369元/剂，可以预见其市占率不会很高。

       值得一提的是，葛兰素史克的Shingrix为重组带状疱疹疫 苗，并采用新型佐剂AS01B（MPL+QS-21），保护效力达到90%以上，较带状疱疹减毒活疫 苗保护效力大幅提升，且各年龄层无显著差异（减毒活疫 苗保护效力随年龄增大而快速降低），具有良好的保护持久性，Shingrix上市后快速取代了上一代产品Zostavax。

       图4 Zostavax、Shingrix和感维三款疫 苗的对比

       图片来源：绿竹生物公司招股书

       绿竹生物的LZ901和Shingrix一样也是采用重组蛋白技术，但LZ901的机制与Shingrix不同：Shingrix采用创新的佐剂技术，而LZ901具有创新的四聚体分子结构。

       LZ901的一期临床试验的细胞免疫反应及体液反应数据显示，LZ901的免疫原性不弱于Shingrix。

       在安全性方面，LZ901使用的氢氧化铝佐剂相关的不良反应发生率，预计低于Shingrix使用的油性佐剂，注射部位临时结节或局部疼痛的发生率亦应低于Shingrix。

       国内在研方面，目前有4款带状疱疹进展较快，其中绿竹生物、中慧元通/上海怡道以及通科康生物三家为重组疫 苗，上海生物制品研究所为减毒活疫 苗。万泰生物因为2期临床实验结果显示其保护效果不及Shingrix，公司战略性放弃了减活带状疱疹疫 苗的研发。

       目前，带状疱疹疫 苗赛道并不拥挤竞争格局良好，受产能限制再加上中国并非葛兰素史克的主要市场，Shingrix在中国市场投放十分有限，2021年实现批签发5批次/59万支，另外1600元/剂需要接种2针，价格也会影响疫 苗接种，所以带状疱疹疫 苗在国内渗透率很低。

       在招股书中，绿竹生物表示LZ901定价相比Shingrix会有更加具有优势，预计500-800元/剂。

       在与Shingrix头对头临床试验中LZ901疫 苗如果闯关成功，即使非劣，凭借价格优势以及保护力方面对减毒活疫 苗的降维打击，LZ901在中国市场仍然大有可为。

       图5国内进入临床阶段的带状疱疹疫 苗

       图片来源：绿竹生物公司招股书

       据绿竹生物，预计2024年第四季度向NMPA提交LZ901的BLA，LZ901最快上市也要2025年，后续商业化推广放量也需要时间。

       绿竹生物追逐带状疱疹疫 苗领域的“星辰大海”，能否成功，还未可知。

       结     语

       医药领域最不缺的就是坚持和梦想。

       也许有一天，绿竹生物的LZ901会像Shingrix亦或辉瑞的Prevnar 13/20和默沙东的Gardasil般，让这些医药人的梦想照进现实，迎来国产带状疱疹疫 苗的高光时刻。

       参考资料

       1. 绿竹生物官网（招股书）以及国金证券等公开资料。

       2. 破发32.93%，绿竹生物能否靠带状疱疹疫 苗逆袭？（一度医药）

       3. 绿竹生物登陆港股首日破发 产品尚未商业化。（新京报）