5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就LM-305项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可；礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加基于全球年度净销售额的梯度销售分成。这是继去年5月以11亿美元将CLDN 18.2 ADC授权给Turning Point（被BMS收购）后，礼新医药达成的第二笔创新药海外license out交易。

       无独有偶，5月8日，百力司康宣布与卫材就BB-1701达成合作协议。根据协议条款，百力司康和卫材将就BB-1701进行共同开发。如卫材行使BB-1701战略合作的选择权，百力司康会获得相应的行权付款，同时将获得总计高达20亿美元的开发与商业化里程碑等款项，卫材会获得BB-1701的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。

       今年以来，中国的ADC药物似乎正在成为MNC间竞争的利器，吸引着全球MNC前来“进货”。

       LM-305：靶向GPRC5D的潜在FIC ADC

       LM-305是一种靶向GPRC5D的潜在“first in class”ADC药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。

       GPRC5D是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达，但几乎不在正常组织上表达。目前，同靶点药物多为CAR-T疗法或双抗药物，LM-305是该靶点唯一一款ADC。因此，虽然该产品目前处于临床前阶段，但依然引起了阿斯利康的关注。

       LM-305是礼新医药在一年内完成的第二笔海外license out交易。去年5月，礼新医药与美国Turning Point公司就CLDN 18.2 ADC药物LM-302达成总价值11亿美元的license out交易，拉开了中国CLDN 18.2相关新药资产出海的大幕。此次与阿斯利康达成海外授权协议，让礼新医药再度成为业界关注的焦点。

       拥挤的HER2 ADC，为何交易不断？

       HER2，即人表皮生长 因子受体2，是一种由ErbB基因编码的酪氨酸激酶受体膜糖蛋白，属于人表皮生长 因子受体（HER）家族。HER蛋白家族由EGFR （ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）四个高度同源的蛋白成员组成，控制细胞生长、分化和迁移。

       研究发现，HER家族与多种肿瘤的发生发展密切相关，其中HER2异常表达是多种肿瘤发生发展的主要原因。HER2胞外域没有已知的配体，通过形成同源或异源二聚体而被激活。二聚体导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等。由于HER2在各种正常组织中的表达低，但可透过肿瘤细胞的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，引起乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等肿瘤的发展。因此，HER2一直是肿瘤领域研究热点。

       HER2作用机制

来源：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer

       在ADC赛道，HER2更是最卷靶点之一。尽管有DS-8201这一“巨无霸”的存在，但布局HER2 ADC的企业仍不在少数，而且国产HER2 ADC的出海也比较频繁。

       今年4月，映恩生物将其HER2 ADC license out给BioNTech后，仅过去一个月时间，百力司康与卫材就HER2 ADC药物BB-1701签订合作协议，而且开发与商业化里程碑付款总计高达20亿美元。那么，BB-1701有何独到之处，让卫材在群狼环伺的HER2 ADC研发环境下，依然高价license in？

       从结构上看，ADC由靶向特异性抗原的重组单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒 性小分子药物（payload）相偶联而成。BB-1701与大多数ADC不同的是其在payload上的选择。目前，大部分HER2 ADC使用的payload都是微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF、DM1、DM4、拓扑异构酶抑制剂Dxd等，而BB-1701不一样，它使用的是卫材研发的eribulin（艾日布林）。这是一种特殊的微管抑制剂，它对紫杉耐药后的患者依然有效，并且，除直接杀伤癌细胞，艾日布林还能对肿瘤微环境进行改造，可以增强ADC的“旁观者效应”，即穿透细胞膜，杀死周围的肿瘤细胞。

       临床前研究表明，BB-1701具有显著的肿瘤抑制效果，而且在对T-DM1或D-8201不敏感的模型中也表现出有效的肿瘤抑制作用。由此可见，即便HER2 ADC赛道内卷如此激烈，但只要药物具有差异化设计，疗效可期，依然值得MNC重金下注。

       国产ADC成创新药出海新标签

       事实上，早在20世纪初，学者Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念。ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的优势，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，实现精准治疗，因此ADC又有“魔法子 弹”之称。

       2000年，首 款ADC药物Mylotarg获FDA批准上市，却因严重肝毒 性反应和无明显生存获益于2010年被撤市，2017年9月，Mylotarg再度获FDA批准上市。此后经历了10年的沉寂期，到2011年第二款ADC药物Adcetris获批；2019年，ADC药物开始进入爆发期。截至目前，全球一共有14款ADC药物获批上市(去除ADC生物类似药)，涉及靶点10余个，适应症涵盖实体瘤和血液瘤。

       ADC药物发展史

来源：Drug Discovery Today

       在ADC领域，目前中国药企发展迅速，与跨国药企齐头并进，部分产品研发领先全球，因而受到跨国制药巨头的青睐。2023年至今，不到半年的时间，已有10款中国药企的ADC药物成功出海，在国内创新药出海纷纷遇阻的当下，ADC药物异军突起。

       2023年国产ADC许可情况

来源：公开资料

       如今随着payload、linker以及偶联技术的发展和成熟，ADC技术平台经过多次迭代，其安全性、有效性大大增加。有数据分析，到2030年，全球ADC药物市场容量将突破150亿美元。因此，ADC领域已成为各大药企必争之地。中国药企在ADC领域研发进展领先全球，因此，MNC纷纷把眼光转向中国，竞逐国产ADC创新产品。不过，由于国内ADC领域研发热情高涨，目前也出现了赛道内卷现象。未来管线的差异化布局和对创新靶点的探索能力将决定产品的商业化前景。总之，在ADC迎来黄金发展期的同时，并购与合作将成为该领域的新趋势。

       参考来源

       1.《6亿美元：礼新医药GPRC5D ADC授权给阿斯利康》，医药笔记，2023-05-13；

       2. 《百力司康与卫材就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议》，百力司康，2023-05-08；

       3. Antibody drug conjugate:the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93；

       4. 《风起产业新蓝海，ADC 药物步入黄金时代》，华安证券，2022-06-21.