近日，据CDE官网显示，信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925片拟纳入突破性治疗品种，用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。

       GFH925是由劲方医药自主研发的、拥有自主知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，来抑制KRAS蛋白活化，进而阻遏下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

       2021年9月，信达生物与劲方医药达成合作，以总额3.12亿美元的金额获得了GFH925的大中华区权益和全球权益的选择权。去年12月，GFH925被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者。

       在I期临床研究中，初步数据显示，在标准治疗不耐受的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中，NSCLC分组的61例患者中，客观缓解率（ORR）为50.9%，疾病控制率（DCR）为92.7%；结直肠癌组（N=5）和胰 腺癌组（N=1）则分别有3例和1例患者缓解。

       打破“不可成药”魔咒

       KRAS靶点成为药企角逐对象

       KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，属于RAS基因家族，编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。研究发现，KRAS基因作为细胞内信号通路下游区的信号传导蛋白，能结合GDP/GTP。当KRAS传递信号时，即与GTP分子结合进入激活状态；当GTP转化为GDP时，KRAS蛋白便会进入失活状态，停止信号传递。

       如果KRAS基因发生突变，那么其编码的KRAS蛋白将会处在“开启”状态，使细胞不受控制地增殖生长，并激活下游信号通路，如MAPK、PI3K、Ral-GEFs等多条与细胞生存、增殖及细胞因子释放相关的重要通路，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。

       KRAS相关信号通路（来源：Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552）

       自从四十年前发现KRAS肿瘤基因以来，研究者们投入了大量精力来寻找作用于这个有价值的靶点的药物。不过遗憾的是，KRAS一直被认为是难以成药靶标，一方面在于KRAS与底物GTP的结合力非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度级，导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发；另一方面，KRAS蛋白表面缺少理想的小分子结合口袋，难以设计出高亲和力的变构抑制剂。

       直到2013年Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现，即使在肿瘤细胞当中，KRAS蛋白也会通过结合GTP、GDP两种分子，在激活和失活两种状态之间切换。由于KRAS和GTP结合非常紧密，因此直接抑制结合GTP、处于激活状态的KRAS蛋白非常困难；不过当KRAS G12C蛋白和GDP结合时，处于失活状态的KRAS蛋白就暴露了一个药物可以结合的位点，如果趁着这个机会使用靶向药，就有希望把KRAS蛋白锁死在“失活状态”，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。

       基于这一研发思路，2021年5月，基于开放标签I/II期临床试验CodeBreaK100提供的36%总缓解率、81%疾病控制率、10个月中位缓解持续时间等结果，FDA加速批准安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib，AM510）获批上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。Lumakras成为首 款获批上市的KRAS抑制剂，打破了KRAS“不可成药”魔咒。

       2022年12月，Mirati Therapeutics公司开发的Krazati（Adagrasib，MRTX849）获FDA批准上市，用于治疗转移性NSCLC患者，成为第二款获FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂。

       随着Lumakras的获批，KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。

       国内KRAS抑制剂研发格局

       聚焦国内市场，目前已有十余款KRAS抑制剂正在开发中，除了信达的GFH925外，还有益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。

       国内部分在研KRAS抑制剂（来源：公开资料）

       益方生物的D-1553是一款新型、高效KRAS G12C抑制剂，其通过共价结合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之处于无活性的GDP结合状态。在临床前研究中，D-1553显示出强大的肿瘤生长抑制作用。

       在一项单臂、多中心I/II期临床试验中，结果显示，在74例可评估疗效的KRAS G12C突变的NSCLC患者中，30例患者为部分缓解（PR），38例为疾病稳定（SD），确认的ORR为40.5%（95% Cl: 29.3–52.6），DCR为91.9%（95% Cl: 83.2–97.0）。在接受RP2D（600 mg BID）剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效，ORR和DCR分别为38.7%和90.3%。

       此外，D-1553还展现了治疗NSCLC脑转移患者的潜力，结果显示，在6例基线稳定的脑转移患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。

       加科思的JAB-21822是一种强效的、不可逆KRAS G12C抑制剂，其通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导。

       在2022年ASCO大会上，加科思公布的I期临床数据显示，在32例疗效可评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者中，ORR为56.3%（18/32），DCR为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，ORR为66.7%（8/12），DCR为100%（12/12）。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性。

       可以看到，国内药企对于KRAS抑制剂的开发跟进较为迅速，同时竞争也较为激烈，那么对于后续想要弯道超车的药企来说，还有哪些突围方向呢？

       KRAS抑制剂的未来研发方向

       开发KRAS G12D抑制剂

       KRAS不仅有G12C突变，也有G12D，G12V突变等，研究显示，全球45%的结直肠癌和胰 腺癌患者及17%的NSCLC患者均携带KRAS G12D突变。因此，靶向KRAS G12D的药物存在巨大市场空间。

       MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂。体外模型中，MRTX1133显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。在多种胰 腺癌细胞移植模型中，MRTX1133不仅具备有效的单药活性，也表现出潜在的联合用药趋势。

MRTX1133（来源：Mirati Therapeutics官网）

       开发通用型KRAS抑制剂（pan-KRAS）

       pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS蛋白结合，使SOS蛋白不能发挥催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，进而使KRAS处于失活状态。

       BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研发的一款pan-KRAS抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS活性。在非临床研究中，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型肿瘤得以控制。在2021年ESMO大会上，披露的临床最大耐受剂量为800 mg，在31例携带KRAS突变的实体瘤患者中疾病稳定长达18周。

       PROTAC技术靶向降解KRAS突变蛋白

       蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作为一种有前景的药物类型受到KRAS研发人员关注。其可一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，进而标记、识别并降解靶蛋白。

       代表性成果是PROTAC技术先驱CraigM.Crews教授课题组开发的PROTAC分子LC-2。研究显示，LC-2中的Adagrasib片段与KRAS G12C共价结合后，能招募E3泛素连接酶蛋白，进而降解KRAS G12C突变体，抑制MAPK信号通路。该研究表明PROTAC介导的降解是衰减肿瘤细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行策略。

       当前国内KRAS抑制剂研发主要还集中在KRAS G12C突变。随着Mirati公司的KRAS G12D抑制剂MRTX1133以及BI公司pan-KRAS抑制剂BI1701963更多临床数据的披露，在未来，KRAS G12D突变选择性抑制剂以及pan-KRAS抑制剂将会吸引更多人的关注。此外，随着肿瘤疫 苗的兴起，靶向KRAS突变的mRNA疫 苗也进入临床研究阶段。可以说，经过数十年的探索，在KRAS研发领域，众多公司布局了不同的研发策略，KRAS抑制剂的开发正在迎来爆发期。

       参考：

       1.杨宁，李鹏运，KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展[J]，临床药物治疗杂志，2022年3月，第20卷第3期，P13-21；

       2.RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020Aug;19(8):533-552；

       3.The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer(NSCLC). Cell Rep Med. 2021 Jan 19;2(1):100186;

       4.Wang X，Allen S，Blake JF，et al. Identification of MRTX1133，

       a noncovalent，potent，and selective KRAS（G12D）inhibitor. J Med Chem，2021 Dec10.