近20年来，全球药企在阿尔茨海默症（AD）新药领域的研究几乎全军覆没，上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈，这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。

       好在随着AD药物的接连进展，这个时代最困难的医学挑战之一，也逐步被攻破。

       值得一提的是，随着礼来Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症三期临床的最新数据公布，股价大涨的礼来，一度凭借4000亿美元成为全球纯药企市值第一。

       好消息不断，

       两款重磅AD药物更新进展

       近日，FDA宣布补充批准大冢制药/灵北制药共同研发的Rexulti口服片剂用于治疗与阿尔茨海默症引起的相关的躁动，也就是阿尔茨海默症激越症，这是FDA批准的首 个针对该适应症的治疗药物。

       根据其临床结果，使用Rexulti治疗的患者在第12周时与安慰剂组患者相比，在总CMAI评分方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。

       最终，FDA委员会以9：1的投票结果，同意Rexulti新适应症上市，但同时Rexulti将保留该药物的黑框警告，因为接受该类药物的老年患者死亡风险增加。

       什么是阿尔茨海默症激越？一般来说，阿尔茨海默症患者如若表现出坐立不安、情绪激动、大喊大叫甚至作出一些攻击性的动作，这些行为则都可以归为阿尔茨海默症激越症。

       而激越行为又是阿尔茨海默症常见的症状，大约有50%-70%的阿尔茨海默症患者都会具有激越症状。

       图1 首 款阿尔茨海默症激越药物REXULTI获FDA批准

       图片来源：fda.gov

       无独有偶，礼来的阿尔茨海默症新药也冲出重围。

       近日，礼来宣布用于治疗阿尔茨海默症的新药Donanemab临床3期试验达到主要终点和关键次要终点。

       同安慰剂相比，Donanemab可以延缓35%的认知衰退以及40%的日常生活能力下降速度。基于临床3期实验结果，礼来预计在本季度内向FDA递交上市申请，与此同时，礼来公司也借势突破4000亿美元市值。

       相比于近期上市的两款治疗阿尔茨海默症的药物Aducanumab以及Lecanemab，Donanemab的临床数据无疑是更为优秀的。

       Donanemab的临床3期试验成功无疑是为“Aβ假说”注入一剂强心针，β淀粉样蛋白在大脑中沉积阻碍了神经信号传递，导致了患者认知下降学说，正在杀入阿尔茨海默症药物研发的决赛圈。

       AD药物研发为何“难产”？

       据估算，每年因为阿尔茨海默症所造成的的社会总经济负担高达11406亿元。面对人口老龄化加剧，阿尔茨海默症药物的研发已迫在眉睫。

       但在很长一段时间内，AD药物的研发，几乎“全军覆没”。

       自2003年开始，各医药巨头踏足阿尔茨海默症领域至今已有20时间，却只有阿尔茨海默症Aducanumab、Lecanemab以及Rexulti获批上市。

       可以说，阿尔茨海默症药物是全球临床研发失败率最高的新药，《科学美国人》期刊曾提到，阿尔茨海默症药物的研发成功率只有不到0.4%。

       纵观所有类型疾病领域，神经退行性疾病药物的研发之所以较为困难，是因为其致病机制成谜。

       当前，阿尔茨海默症的致病机理主流学说有3种，分别是Aβ级联学说、Tau蛋白异常磷酸化学说以及胆碱能学说。

       • Aβ级联学说

       大脑中淀粉样沉积的主要成分，是一段名为Aβ的蛋白片段，该蛋白片段是一种人体正常蛋白-淀粉样前体蛋白的酶切产物。

       目前的科研结果表明，Aβ蛋白片段的产生和阿尔茨海默病有密切关系，是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。

       当前获批的阿尔茨海默症Aducanumab、Lecanemab以及临床3期成功的Donanemab都是基于该学说。

       • Tau蛋白异常磷酸化学说

       除了淀粉样沉积，阿尔茨海默病的另一个特征就是神经纤维缠结，神经纤维缠结产生的原因是细胞内的Tau蛋白过度磷酸化。

       •  胆碱能学说

       胆碱能学说也是最早的一种关于阿尔茨海默症致病机理的学说。

       FDA目前已批准多款治疗阿尔茨海默症的胆碱酶抑制剂类药物，如Namzaric以及易倍申，但是该类药物对阿尔茨海默症的治疗效果有限。

       ……

       致病机制成谜下，谁将率先撞线，成为AD新药的引领者？

       据不完全统计，目前全球共有42项在研的三期临床试验，其中有4款值得重点关注：

       表1 值得关注的临床3期阶段阿尔茨海默症药物

       数据来源：clinicaltrials.gov

       Remternetug是礼来所研发的一款阿尔茨海默症药物，预计2025年10月可完成试验。

       Remternetug是Donanemab的后续产品，即下一代N3pG淀粉样蛋白抗体。而在2023年举办的阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上礼来也公布了Remternetug的相关临床结果。

       数据显示，Remternetug可快速清除斑块，给药169天后，24例受试者中有18人淀粉样蛋白实现了清除。

       作为Donanemab的2代产品，Remternetug又如何不让人期待呢？

       小     结

       尽管阿尔茨海默症药物的研发是全球公认的黑洞，背后的市场依旧吸引无数药企争相布局。期待革命性突破出现的那一天，让所有患者都可以永远年轻并自在地生活着。

       参考文献：

       1、阿尔茨海默症：脑海中的橡皮擦

       2、阿尔茨海默病新药为何“难产”