肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。其中，非小细胞肺癌NSCLC约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。NSCLC患者的肿瘤驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、RTK、ROS1等。

       近年来，针对NSCLC的靶向药物不断涌现，仅FDA批准的靶向药物已多达24种，这些靶向药物显著改善了肺癌患者的预后、延长了患者的生存期。本文介绍了NSCLC的重要靶点及药物，希望可以为NSCLC的药物设计和后续治疗提供见解。

       非小细胞肺癌靶点几何？

       癌症是美国第二大致死原因，也是一个重要的全球公共卫生问题。公开数据显示，在美国，预计2023年将有1958310例新癌症病例和609820例癌症死亡病例，其中每天死于肺癌的人大约有350人，是癌症死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌种类的85%，是非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌亚型（图1）。

       非小细胞肺癌是起源于支气管黏膜、支气管腺体和肺泡上皮的一类肺恶性肿瘤。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。目前普遍认为吸烟是导致肺癌的最重要的高危因素，而非小细胞肺癌的五年存活率仅为15%。

       图1.肺癌适应症介绍

       图片来源：搜狐网《非小细胞肺癌基础知识和治疗》

       目前，NSCLC主要靶点包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF、MET和RET。这些靶点的突变或表达与肺癌的发生、发展息息相关。

图2.NSCLC的致癌靶点

图片来源：参考文献1

       主要靶点药物研发几何？

       EGFR-TKIs

       研究表明，EGFR在60%以上的NSCLC中表达，它已成为治疗非小细胞肺癌的关键靶点。目前已开发出三代针对EGFR的小分子共价抑制剂（图3）。

       厄洛替尼和吉非替尼是第一代可逆抑制剂药物的例子。第一代可逆的EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼被发现对含有EGFR体细胞激活突变的肿瘤有效，然而随着T790M突变，不仅降低了许多可逆抑制剂与EGFR的结合亲和力，而且还增加了EGFR与ATP的结合亲和力。

       为了克服这一问题，不可逆共价第二代抑制剂阿法替尼和达可替尼被战略性地设计为与丙烯酰胺迈克尔受体反应，与EGFR中的半胱氨酸残基(Cys797)反应。Cys797位于ATP结合位点附近，EGFR配体与EGFR的不可逆结合部分恢复了对T790M突变体的活性。

       第三代共价EGFR抑制剂奥希替尼和奥美替尼可以选择性地针对T790M突变体而不是野生型EGFR，这些化合物保持丙烯酰胺基团与Cys797共价结合，但将第一代和第二代化合物的喹唑啉部分替换为嘧啶，以提高突变EGFR(T790M)的选择性。

       奥希替尼是首 个获得FDA和EMA批准的第三代EGFR TKI，可用于治疗发生EGFR T790M耐药突变的转移性EGFR突变NSCLC患者。对于EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼作为一线治疗优于厄洛替尼和吉非替尼。

图3.三代EGFR小分子抑制剂结构

       ALK-TKIs

       ALK基因编码酪氨酸激酶受体，位于2号染色体的短臂(2p23)，属于胰岛素受体超家族，并编码ALK蛋白。研究发现，ALK融合基因在3-5%的NSCLC患者中存在。ALK是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其功能与其他酪氨酸激酶相似，具有细胞外结构域、膜段和细胞质受体激酶区。

       在NSCLC中，已经鉴定出超过19种不同的ALK融合伴侣，包括EML4、KIF5B、KLC1和TPR。在ALK阳性NSCLC中，约85%的融合变体为融合变体EML4-ALK。此外，ALK阳性 NSCLC中最常见的基因突变是TP53突变。

       克唑替尼是首 个被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)的口服ALK TKI，最初显示出有希望的治疗前景。但不可避免地在一年内产生了耐药性。由于该药物是一个多靶点抑制剂，因此克唑替尼也被发现对ALK和其他激酶也有抑制作用（图3）。

       第二代ALK TKIs，如阿来替尼和布加替尼被开发用于治疗一代ALK抑制剂克唑替尼发生耐药的患者，并提高接受克唑替尼预处理的ALK阳性患者的疗效。

       根据国际临床数据显示，阿来替尼相比于克唑替尼，将中位无进展生存期（PFS）时间延长到34.8个月，是克唑替尼近 3 倍。其可减少84％患者的脑转移瘤，同时可降低死亡风险降57%，并且能有效控制疾病进展。

       第三代ALK TKIs，包括劳拉替尼和恩沙替尼，劳拉替尼（Lorlatinib）一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效。劳拉替尼的优势是对血脑屏障通透性高，对中枢神经系统转移的非小细胞肺癌发挥较好的效力。

       恩沙替尼(ensartinib)是首 个上市的国产ALK抑制剂，其特点是高效、低毒、且对脑转移疗效非常突出，是贝达药业及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂。

       图3.三代ALK小分子抑制剂的结构

       其他靶点研发几何？

       ROS1

       ROS原癌基因1是胰岛素受体亚家族的成员，由染色体6Q22.1上的ROS1基因编码。它具有相当大的疏水单通道跨膜区域，广泛的N端胞外结构域和C端胞内酪氨酸激酶结构域。研究表明，ROS1重排可以促进肿瘤发生和/或不同细胞系独立生长的融合，在1-2%的NSCLC患者中存在，这些患者更可能是女性和吸烟较少的患者。

       2016年，美国FDA和欧洲药品管理局批准了药物克唑替尼(crizotinib)，这是一种多靶向MET、ALK和ROS1抑制剂，在I期研究中对ROS1重排的NSCLC显示出显著的疗效。在克唑替尼I期试验中，ROS1+患者组有客观缓解率(ORR) 72%。总体缓解持续时间为17.6个月，而中位PFS为19.2个月。目前，FDA批准了四种对ROS1+ NSCLC有显著作用的药物:克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、恩曲替尼。

       BRAF

       BRAF是MAPK/ERK信号通路的关键效应分子，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。研究发现，BRAF突变存在于4%的NSCLC中，其中50%的突变不是V600变体。同时，BRAF也参与调节RAS介导的信号通路。

       达拉非尼(Dabrafenib)是一种口服BRAF激酶抑制剂。达拉非尼(Dabrafenib)主要用于治疗由BRAF基因缺陷引起的不可切除或转移性黑素瘤。

       达拉非尼和曲美替尼是治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。2017年6月，美国FDA批准达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。

       一项两队列II期研究比较了单药使用达拉非尼与联合曲美替尼治疗的患者，发现ORR分别为33% vs 67%， PFS分别为5.5 vs 10.2个月。

       MET

       MET受体位于人类7号染色体(7q31)的长臂上，由MET致癌基因编码。HGF配体是目前发现的唯一c-Met配体，它与MET受体结合导致细胞内酪氨酸残基的二聚和磷酸化，从而激活MET。活化后的Met会进一步刺激RAS/ERK/MAPK, PI3K-AKT, Wnt/catenin和STAT的下游致癌信号通路。

       研究发现，MET突变广泛存在NSLSC中。目前，MET作为NSLSC的靶点而被广泛研究。

       一项研究表明c-Met抑制剂特泊替尼, 卡马替尼和赛沃替尼在I/II期研究中表现出了显著疗效。特泊替尼和卡马替尼分别于2021年2月3日和2020年5月6日获得FDA批准，用于治疗非小细胞肺癌患者。和黄医药研制的赛沃替尼是我国首 个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，用于治疗MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者。

       RET

       研究发现，在所有进行染色体重排的NSCLC患者中可发现1% - 2% RET基因高表达，并参与各种上游融合伙伴，如KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET作用期间抗重排的多靶点抑制剂已在RET重排肺癌患者中进行了深入研究。

       FDA于2020年9月批准普拉替尼用于转移性RET融合阳性NSCLC患者的治疗。这是首 个口服酪氨酸激酶抑制剂，RET融合阳性的转移性NSCLC患者可每天服用一次。过去接受过铂类化疗或刚刚开始治疗的患者对普拉替尼的应答率分别为57%和70%。该药物最常见的不良反应是是疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血压。

       KRAS

       过去数十年间，RAS蛋白一直是一个“不可成药”的药物靶点。KRAS占人类癌症中观察到的RAS突变的85%，KRAS(G12C)突变发生在13%的NSCLC中。尽管近年来，通过靶向治疗和免疫检查点抑制剂的使用，晚期NSCLC的治疗格局已经显著改变，但过去针对KRAS的尝试(直接和间接方法)并没有特别成功。

       索托拉西布（AMG510）于2021年5月获得FDA的加速批准，伴有KRAS (G12C)突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。在一项I期研究中，索托拉西布在携带KRAS (G12C)突变的晚期NSCLC患者中显示出显著抗肿瘤作用。在一项II期试验中，33.9%的患者部分缓解，4.2%的患者完全缓解，平均缓解时间为11.1个月。

       阿达格拉西布（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继索托拉西布之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

       阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

       值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受阿达格拉西布递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

       VE GF

       生长 因子被称为血管内皮生长 因子(VE GF)，具有显著的促血管生成活性，并以有丝分裂和抗凋亡的方式影响内皮细胞。它还能增强血管通透性，促进细胞迁移。研究发现，VE GF在肺癌细胞和癌旁的新生血管内皮上都有明显阳性,表明VE GF是通过旁分泌机制促进血管生成的。

       首 个被批准用于癌症治疗的VE GF抑制剂是贝伐单抗。目前，美国FDA、欧洲药品管理局(EMEA)和许多其他监管机构已批准贝伐珠单抗用于治疗NSCLC等恶性肿瘤。

       最近研究发现，EGFR TKIs中添加贝伐珠单抗或雷莫芦单抗可显著提高EGFR突变NSCLC患者的PFS。在一项III期试验中，贝伐珠单抗的加入可显著提高PFS终点。

       图4.代表性NSCLC的其他靶点和药物（图片来源：参考文献1）

       总    结

       目前，肺癌仍然是世界上死亡率最高的疾病，给世界公共安全卫生问题带了巨大挑战。

       近年来，NSCLC药物百花齐放，创新药物不断面世，重磅研究成果接踵而至，促进NSCLC临床治疗策略不断完善，缔造肺癌治疗新高度。然而，这些药物在临床使用中也不可避免出现了耐药等问题。

       针对当前肺癌药物治疗所面临的困境，笔者认为后续可以从肺癌新靶点的发现、联合用药策略以及克服耐药性这三个角度破局。

       总而言之，NSCLC药物研究发展空间还很巨大，未来应在现有研究成果进展基础上，着力于精准化治疗与个体化治疗，对肺癌领域的热点和难点问题开展基础机制研究和前瞻性临床研究，通过不断总结归纳与分析，来实现NSCLC患者精准治疗，最大化肺癌患者获益。

       参考文献

       1. Non-Small Cell Lung Cancer Targeted Therapy: Drugs and Mechanisms of Drug Resistance. https://doi.org/10.3390/ijms232315056.

       2. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives. Crit. Rev. Oncol. 2021, 157, 103194.

       3. Acquired resistance to targeted therapies in NSCLC: Updates and evolving insights. Pharmacol. Ther. 2020, 210, 107522.

       4. Treatment choice in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung carcinoma: Latest evidence and clinical implications. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017, 9, 201–216.

       5. 搜狐网《非小细胞肺癌基础知识和治疗》