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KRAS的研发渐入佳境,谁是下一个王 者?

https://www.cphi.cn   2023-05-29 10:01 来源:药智头条 作者:米朵

5月22日,CDE官网显示,安斯泰来研发的ASP3082在中国申报临床,这是一款全球首 创的高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂新药,可降解KRAS G12D蛋白,用于治疗KRAS G12D驱动的非小细胞肺癌和其他实体瘤。

       自1982年开始在人类恶性肿瘤中被发现的40多年来,由于技术原因,KRAS一直不温不火,并以“不可成药”靶点存在。直到2013年,加州大学旧金山分校的研究人员率先发现了突破KRAS突变体不可成药的策略,KRAS终于开启成药之路。

       2021年5月,全球首 款靶向KRAS G12C抑制剂的问世,打破了KRAS一直挥之不去的“不可成药魔咒”,KRAS开始高调蜕变,并逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。

       随着KRAS靶点的热度攀升,除了靶向KRAS G12C抑制剂,KRAS的其它突变如G12D,G12V以及泛KRAS抑制剂纷纷走进大众视野。

       安斯泰来:KRAS G12D一马当先

       5月22日,CDE官网显示,安斯泰来研发的ASP3082在中国申报临床,这是一款全球首 创的高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂(PROTAC)新药,可降解KRAS G12D蛋白,用于治疗KRAS G12D驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)和其他实体瘤。

       图片来源:CDE官网

       2022年5月,安斯泰来启动登记ASP-3082用于治疗KRAS基因突变(G12D)的局部晚期或转移性实体瘤(NCT05382559)的临床研究。

       临床前数据显示,ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白,对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用,并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。

       与此同时,安斯泰来对ASP-3082也开展了携带KRAS G12D突变的多种瘤种异种移植模型的广泛抗肿瘤活性和药效学评价。结果显示,ASP-3082通过静脉给药能对KRAS G12D突变的肿瘤显示生长抑制作用,并在多种异种移植小鼠模型中得到证实。

       在携带KRAS G12D突变的多种异种移植小鼠模型中,ASP3082也显现出广泛的抗肿瘤活性,同时,也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低。

       ASP-3082是目前全球第 一个也是唯一一个进入临床的KRAS G12D降解剂,在KRAS G12D赛道,安斯泰来当之无愧是“第一个去吃螃蟹的人”。如今时隔一年,安斯泰来在中国申报临床,我们期待ASP-3082能在中国的土地上开花结果。

       KRAS的突变类型

       RAS基因是一种重要的致癌基因,也是人类历史上第一个被发现的致癌基因。其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS是RAS家族的三个亚型(KRAS,HRAS和NRAS)之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变,因此KRAS是最常见的RAS蛋白亚型,约占85%。

       KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一,研究表明,近90%胰 腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路,促进细胞增殖和分化,还能够对肿瘤微环境产生影响,最终驱动肿瘤的发生。而KRAS突变作为其中的重要组成部分,是众多实体瘤中影响预后的关键因素。

       因肿瘤组织类型的不同,KRAS的突变体也种类繁多,诸如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体。在这些突变类型中,不同类型突变占比不同,其中G12D突变比例约占26%,G12V突变比例约占20.7 %,G12C突变比例约占13%。而且,在不同癌种中,KRAS各类型突变发生率也不同,其中G12D突变比例在胰 腺癌和结直肠癌中最高,G12C突变比例在肺腺癌中最高。

       截至目前,针对G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病突变体的抑制剂处于开发中。此外,能够靶向多种乃至所有突变体的泛抑制剂以及蛋白降解疗法也是KRAS靶向疗法的主要研发路径。

       KRAS G12C的破局之战

       在诸如的KRAS突变体中,G12C毫无疑问是KRAS的大功臣。

       2021年5月,FDA加速批准安进(Amgen)公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras(Sotorasib,AM510)获批上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者,Lumakras成为全球首 款获批上市的KRAS抑制剂。

       相隔一年半,2022年12月,Mirati Therapeutics公司开发的Krazati(Adagrasib,MRTX849)获FDA批准上市,用于治疗转移性NSCLC患者,成为第二款获FDA批准上市的KRAS 抑制剂。

       不难发现,全球仅有的2款获批上市的KRAS抑制剂均出自G12C突变体。KRAS G12C的成功研制带领KRAS攻破攻克了不可成药性的难关。

       财报数据显示,安进的Lumakras2022年销售额为2.85亿美元,销售符合预期;Mirati Therapeutics的Krazati 2022年底才上市,刚上市也在2022年为Mirati Therapeutics收入70万美元,初步打开市场。

       为了最大限度开发Lumakras的潜力,安进也是下足了功夫。目前安进正在推进一项针对非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体肿瘤的全面全球临床开发计划,除美国外,Lumakras已在全球超过45个国家获得批准,且安进正在其中30个市场积极推出产品,并在其余国家寻求报销。

       虽然Krazati的上市已经比Lumakras晚了约18个月,失去了先发优势,但是数据显示,Krazati与帕普利珠单抗联合治疗突变的一线NSCLC的表现优于安进的同类产品Lumakras,未来Krazati超过Lumakras成为同类best-in-class产品也不无可能,这也意味着Krazat与Lumakras的较量不可避免。

       Krazat与Lumakras成功证明了抑制KRAS是可实现的,但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白有效,而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益,药企们的目光投向了G12R、G12S、G12D、G13C等其他KRAS致病突变体抑制剂的开发上,而KRAS G12C之后,占突变比例更高的KRAS G12D极有可能就成为下一个竞逐的目标。

       KRAS抑制剂在研情况

       观研报告网数据显示,约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突变阳性,KRAS靶向药物临床需求巨大且尚未满足。2016-2020年,全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从180万人上升至200.9万人,预计2023年将达到216.5万人。KRAS庞大的患者市场和高速的增长潜力吸引着各大药企争相入局,研发阵容日益庞大。

       据不完全统计,全球大约70个以KRAS为靶点的在研项目,药物类型包括小分子抑制剂、癌症疫苗、RNAi疗法、T细胞疗法、PROTAC疗法、双抗等。研究进展较快的以KRAS G12C靶点为主,其他也包括KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的研发也在有序推进。

全球部分处于临床I 期及以上 KRAS 研发情况

       全球部分处于临床I 期及以上 KRAS 研发情况

       资料来源:西南证券研报数据整理

       从国际上看,除以已经脱颖而出的安进和Mirati Therapeutics两家企业,罗氏的GDC-6036和诺华的JDQ443两款新药领跑KRAS G12C赛道;其次,研发KRAS G12D的有Silenseed 、National Cancer Institute (NCI),以及安斯泰来三家,目前尚处于临床早期,不过值得一提的是,除安斯泰来的ASP-3082是KRAS G12D抑制剂,其他两款分别是RNAi 疗法及TCR T 细胞疗法;此外,进入临床阶段的泛KRAS有VED-002和mRNA-5671两款新药,不过尚在临床早期。

       国内方面,近一两年,药企们对KRAS的研发热情高涨,据不完全统计,仅G12C突变体抑制剂就有13款本土产品进入临床。其中,百济神州与再鼎医药还分别引进了安进的Lumakras2与Mirati Therapeutics 的Kraza在大中华区的权益,这两款药物将继续在国内正面竞争。

       益方生物的D-1553是国内首 个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂,预计最快2023年进入临床III期;信达生物与劲方医药联合开发另一款KRAS G12C抑制剂也进入了临床III期,2023年5月4日,GFH92刚被CDE拟纳入用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者突破性治疗品种。2023年,国内KRAS G12C赛道或将迎来益方生物与信达生物的角逐赛。

       与KRAS G12C的火爆扎堆相比,国内KRAS G12D的研发“冷淡”许多,目前,只有恒瑞医药HRS-4642注射液在研,这也是国内首 个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。

       此外,加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等也进入了临床I 期临床。

       在今年3月举办的的AACR大会上,信达生物、加科思药业、璎黎药业、泽璟制药等5家本土药企的KRAS抑制剂药物的研发成果和临床进展以摘要或壁报等形式进行了公布,各自显示出了对KRAS突变体的显著抑制性、较好的体内外活性以及与其他治疗药物的广泛协同作用等潜力。

       结 语

       可以看到,自Lumakras获批上市,国内外药企对于KRAS抑制剂的研发渐入佳境,竞争也日益激烈,谁将成为赛道下一个王 者?我们拭目以待

       参考资料

       1. 《盘点史上最难治靶点KRAS G12C抑制剂,打败不可成药魔咒!》梅斯肿瘤新前沿,2023年4月16日

       2. 《“不可成药”魔咒已破,国产KRAS抑制剂渐入佳境 | 动察》动点科技,2023年4月21日

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