抗体偶联药物（ADC）是一种兼具抗体药物精准靶向和小分子细胞毒 药物高效杀伤优势的组合药物，被业界形象比喻为“生物导 弹”。ADC药物分子包括抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。其作用原理是通过抗体部分特异性结合靶细胞表位的抗原，将高活性细胞毒 药物运送到靶细胞内，释放细胞毒 药物，干扰细胞分裂，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。

ADC药物作用机理

图片来源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等

       1900年，Paul Ehrlich首次提出ADC药物概念，但是受限于其合成需要较高的技术门槛以及特异性抗原的发现难度大等技术难题，ADC长期停留在理论层面。直到2000年，FDA首次批准辉瑞的ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）用于治疗复发性且不适用于化疗的CD33+急性髓性白血病（AML）老年患者，标志着ADC时代的开始。

       不过由于具有较强的肝 脏毒 性，Mylotarg于2010年自愿退市。随后，辉瑞补充更新了临床数据，对用药方案也进行了相应调整，最终于2017年，Mylotarg重新获批上市。值得注意的是，在2000年Mylotarg获批上市后的十年间，全球没有新的ADC药物上市。直到2011年，Seagen的第二代ADC药物Adcetris获批，用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），十年的沉寂才被打破。2013年，罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）获批上市，用于治疗HER2+乳腺癌，标志着ADC药物研发技术真正成熟并取得商业化成功。

       此后随着制药行业在靶点研究、毒 性小分子、单抗药物等方面的不断进步，ADC迎来快速发展期。2019年以来，ADC获批数量远超以往。至今，全球已有15款ADC药物获批上市。

表1：全球已获批上市ADC

数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

       在中国市场，自NMPA批准首 款ADC药物 Kadcyla 后，国内ADC药物市场于2020年开始迅猛增长。2021年，我国首 个原创性ADC药物维迪西妥单抗（RC48，爱地希）获NMPA批准上市，标志着中国ADC商业化元年的到来。

       截至目前已有7款ADC药物获得NMPA上市批准，分别是罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）、Polivy（维泊妥珠单抗），Seagen/武田制药的Adcetris（维布妥昔单抗），辉瑞的Besponsa（奥加伊妥珠单抗），吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗），阿斯利康/第一三共制药的Enhertu（德曲妥珠单抗），以及本土企业荣昌生物的爱地希。

       在研药物方面，据公开数据统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200个。国内共有170余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的近60个。ADC已成为中国差异化新药研发的关键领域，那么中国具有代表性的ADC企业有哪些，其管线布局如何？

       荣昌生物

       荣昌生物是我国ADC药物研发的排头兵。其自主研发的HER2 ADC药物RC48于2021年获NMPA批准上市，用于HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的治疗，是中国制药企业自研的首 个ADC上市药物。

       RC48由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。在适应症的选择上，RC48覆盖了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等适应症。这种广覆盖的申报策略凸显了公司的智慧。

       除了RC48，荣昌生物管线中还有间皮素（MSLN）ADC RC88、c-Met ADC RC108，以及Claudin18.2 ADC RC118等。其中间皮素作为一种热门靶点，在间皮瘤、卵巢癌、肺腺癌、胰 腺癌等多种实体瘤中高表达。而全球范围内目前仅有4款靶向MSLN的ADC药物进入临床，暂未形成激烈竞争局面，有巨大市场待挖掘。

       在技术平台上，荣昌生物是少数拥有涵盖ADC开发及生产全过程的ADC平台生物制药公司。其不仅具备ADC连接子及载荷优化的筛选、专有桥接偶联技术，还具备连接子、载荷等的GMP合成与生产。因此，无论从ADC技术的专注程度、管线产品数量，还是科研成果来看，荣昌生物都占据着优势。

荣昌生物研发管线

图片来源：荣昌生物官网

       多禧生物

       多禧生物是国内ADC产品布局最多的企业之一，其建立了拥有核心自主知识产权的ADC药物研发平台，涵盖50余种新型智能化连接子（包括定点偶联），并在多种机制小分子细胞毒 药物领域进行开发和挖掘，形成了5大类不同机理的细胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。

       在研产品中，DX126-262是多禧生物临床进展最快的一款HER2 ADC，其选用新一代微管蛋白抑制剂Tubulysin B类似物作为偶联的活性分子。与DM1和MMAE等常规ADC高活性分子相比，Tubulysin B具有更强的抗癌活性，更优的杀伤耐药肿瘤细胞特性。另外，DX126-262比其他ADC药物具有更大的治疗窗口。

       此外，多禧生物的MUC1 ADC产品DXC-005是国内首 个申报该靶点的药物。

       目前，多禧生物拥有20余条不同研发阶段的ADC药物管线，适应症涵盖了80%的实体瘤和血液瘤，其中进入临床阶段的有6条管线。多禧生物还建立了完善的抗体发现、工程改造和生产工艺优化技术，具有独立从事ADC药物研发与生产的能力。

多禧生物部分管线

图片来源：多禧生物官网

       乐普生物

       2018年，乐普生物收购并控股上海美雅珂，获得后者完全一体化ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。目前，乐普生物的研发管线中包括多款ADC产品，靶点涉及EGFR、HER2、CD20、TF和Claudin18.2。

       其中MRG003是目前处于临床研究阶段的首 创靶向EGFR的ADC药物，由靶向EGFR单抗与MMAE通过vc可裂解linker偶联而成。MRG003目前正在中国开展单药用于复发性或转移性晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）等适应症的临床研究。根据Ⅰ期临床数据，MRG003用于mHNSCC的ORR为40%；用于NPC的ORR为44%，显著优于西妥昔单抗联合卡铂的治疗方案。

       MRG002是靶向HER2的ADC，目前正在进行HER2高表达乳腺癌、尿路上皮癌、HER2低表达乳腺癌、胃癌等大瘤种的临床研究。

       MRG004A是国内首 个靶向TF的ADC新药，目前处于I期临床阶段。TF ADC对于三阴性乳腺癌和胰 腺癌具有很好的治疗潜力。

       除了实体瘤，乐普生物还布局了针对血液肿瘤的CD20靶向ADC新药MRG001，剑指对利妥昔单抗原发性耐药或联合标准化疗后获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

       此外，乐普生物也在探索PD-1抗体（普特利单抗）+ MRG003或MRG002的治疗方案，旨在挖掘免疫治疗+ADC的新机遇。

乐普生物ADC研发管线

图片来源：乐普生物官网

       科伦博泰

       作为科伦药业的子公司，科伦博泰在ADC领域的探索已有十余年的历史。其在ADC工艺、制造和质量控制方面得到MNC的认可，与默沙东已达成多笔合作交易，是首家将内部发现及开发的ADC候选药物，向外授权给前十大生物制药跨国公司的中国公司。

       科伦博泰的ADC药物涉及HER2、TROP2和Claudin 18.2等多个靶点。其中，靶向TROP2的ADC药物SKB264目前处于III期临床阶段。它含有三个主要组成部分：1）重组抗TROP2人源化单克隆抗体；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；3）拓扑异构酶抑制剂KL610023，这是一种新型贝洛替康衍生的TOPO1抑制剂。

       在2022年SABCS会议上，SKB264单药治疗晚期末线三阴性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2–乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）分别为43.6%及42.9%。目前公司正在积极推进治疗TNBC的国内III期临床，同时也在探索与免疫药物联合的临床潜力。

       石药集团

       石药集团的ADC平台由美国子公司德丰开发，拥有自主知识产权，采用酶法定点偶联技术，具有稳定性好、均一性高的特点。凭借高效的ADC技术平台，石药集团开发了HER2 ADC DP303C，Claudin 18.2 ADC SYSA1801、CPO102，Nectin-4 ADC SYS6002等。其中DP303C进展最快，目前已有3个临床项目进入临床II期。

       SYS6002采用石药集团专有的酶催化定点抗体偶联技术，具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子等，能够提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更佳的安全性及疗效，SYS6002处于I期临床阶段。目前全球只有安斯泰来/Seagen的Nectin-4 ADC药物Padcev（Enfortumab vedotin）获批上市。

       恒瑞医药

       恒瑞医药的ADC技术管线丰富，其靶点涉及HER2、Claudin 18.2、TROP2、PSMA、B7-H3、HER3、TNF-α，未来将形成丰富的产品组合。

       目前公司进展最快的ADC药物是HER2 ADC SHR-1181，在分子设计上，SHR-A1811采用重组人源化抗HER2 IgG1单抗、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子以及DNA 拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2偶联而成，DAR为5.7±0.4。

       从药物结构来看，SHR-A1811的结构跟DS-8201类似，不同点在于，SHR-A1811在连接子和毒素的连接部分引入一个环丙基，酶切后payload的穿膜性和杀伤性更强，半衰期更短，清除效率更高，有望实现安全优效的设计目的。

       目前，SHR-A1811布局的适应症涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等。

       从2000年以Mylotarg为代表的第一代ADC获批上市到现在，ADC已经过三代发展。

       以Enhertu为代表的第三代ADC，具有更低的毒 性和更高的抗癌活性以及更高的稳定性等，为肿瘤患者带来了更好的治疗药物。随着生物偶联方法、靶向抗原筛选技术及抗体工程技术的进步，未来将会有更好的ADC药物呈现。

       总体而言，ADC 对肿瘤治疗的未来充满希望，而中国必定是最重要的参与者之一。

       以上只是选取在ADC领域具有代表性的中国药企进行介绍，随着ADC技术迭代和赛道的持续火热，国内已有多家药企入局，并且部分ADC产品已吸引了MNC的目光。作为ADC领域重要的种子选手，未来国内药企谁将成为“领头羊”，值得拭目以待。

       参考资料：

       1.《ASCO2022透视全球ADC研发进展》，东吴证券医药研究，2022-06-08

       2.《下一个PD-1！国内在研药物超百个，ADC赛道凭啥这么火？》，21新健康，2022-06-20

       3.《创新药行业报告：创新时代大潮来临，中国迎来新药收获期》，西南证券，2022-01-04

       4. 各公司官网