在市场极度低迷时期，任何一个负面 信息，都有可能引发惨烈血案。

       5月29日，康诺亚就给港股市场上了一课：

       因为CM310上市节奏被监管延缓的消息流出，股价重挫24.46%。

       虽然延缓并不意味着失败，但公司股价反应如此强烈，依然打了市场一个措手不及。

       CM310的未来究竟如何不得而知，不过其背后的两个现象或许更值得所有人关注。

       其一，CM310上市节奏延缓，本质是国内创新药审批监管进入新时代：从宽松模式切换为严格模式带来的影响。这也提醒药企，迎接新时代，必须尽早作出应对。

       其二，这又是一起由“小作文”引发的血案。CM310上市延期的消息，公司并未率先公告，而是通过小范围的交流形式流出。换句话说，这是18A领域，又一起少部分人拥有知情权，提前抢跑的案例。

       对于一个公开市场来说，信息不对称导致股价形成机制并不公允，长期来看会对整个生态带来负面影响。

       在康宁杰瑞、康诺亚股价接连闪崩之后，18A情绪持续跌落谷底。在这困难时期，如何维护整个生态的良性发展，或许已经成为所有上市药企需要思考的问题。

       药王跟随者的春天

       市场并非对follow策略不感冒，而是取决于药企follow的对象及顺位。康诺亚便是“高瞻远瞩”的follow了度普利尤单抗，由此吊足市场胃口。

       度普利尤是年销售额百亿美金级别的重磅炸 弹。作为一种IL-4Rα（白介素4受体α亚基）抗体，其能够治疗2型炎症通路的多种自身免疫疾病，包括特应性皮炎、哮喘、特发性荨麻疹、慢性鼻息肉性鼻窦炎以及食物过敏等。

       随着适应症的不断拓宽，度普利尤销售额高歌猛进：2022年达到82.93亿欧元，在全球药物销售额排行榜中名列第12位。

       回到国内来说，度普利尤的境遇，要比K药好不少。目前，2020年在国内上市的度普利尤，至今未遇到国内对手。安逸的度普利尤，去年国内的销售额已接近20亿元人民币。

       要知道，这还是在度普利尤定价极为高昂的情况下取得的成就。一旦国产品牌上市，基于性价比优势，必然有可能收获更多市场份额，复制PD-1国产替代、做大做强的故事。

       这也正是市场对康诺亚的期待之处。

       一方面，康诺亚的CM310，在非头对头的早期临床试验中，效果不亚于度普利尤单抗。

       在治疗特应性皮炎的二期临床试验中，CM310高剂量组 EASI 75（湿疹面积及严重程度）达到 73.1%，低剂量组为70.6%。针对同一适应症，两周使用一次度普利尤单抗后，ESAI 75达到62.6% ，一周使用一次度普利尤单抗ESAI 75则为59.1% 。

       另一方面，CM310又有成为国产IL-4Rα抗体第一人的潜力。在2022年年报中康诺亚提到，预计会在2023年年中向CDE提交药物上市申请。

       上市节点近在咫尺，竞争格局又看似不错。除了CM310外，目前进入临床阶段的国内玩家只有康乃德生物、荃信生物、恒瑞医药等几位玩家。其中进度跟CM310相近的仅有康乃德。

       市场空间不小，叠加竞争相对缓和、研发进度领先，还有度普利尤单抗的成功案例在前，投资者自然是对CM310的未来充满了期待。

       今年3月28日，康诺亚宣布CM310三期临床成功，CM310治疗特应性皮炎的16周临床数据，达到了EASI 75 和IGA0/1这两个主要终点。

       这也进一步催生了市场热情。虽未有管线进入商业化阶段，但其二级市场市值一度超过200亿港币，大跌之前也是接近150亿港币。

       即便在寒冬中，我们依然能够感受到：

       预期的力量。

       被延期的明日之星

       计划赶不上变化，CM310上市节奏被延缓了。

       5月26日，在网传的一份会议纪要中，康诺亚表示：

       “5月中旬公司和监管机构沟通，获得对疗效和安全性的正面反馈，监管主要要求公司补充长期、大样本人群数据”。

       简单翻译，CM310的16周临床数据不足以支持其上市申请，监管机构要求其延长药物的临床试验时间。

       看到这里，你或许会疑问，为什么药物临床三期试验成功了，却需要延长试验周期才能上市？答案在于，CDE的标准变严格了。

       2020年，度普利尤在国内获批上市，在支撑其上市的LIBERTY AD临床试验中，临床终点就是16周的临床数据。按照以往的经验，国内的药物采取同样的终点，国内监管机构大概率也不会拒绝。

       但在去年11月，CDE在对标FDA情况下发布的《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》指出：

       特应性皮炎病程长、反复发作，像成人患病周期至少一年，青少年至少半年，2岁及以上患者至少3个月。

       所以，药物疗效的评估时间也需要延长。全身治疗药物给药周期最短3个月，外用治疗药物给药周期最短1个月，对长期疗效维持数据至少需52周。

       也就是说，按照最新的指导原则，CM310需要补充52周的数据才能申请上市。

       如今靴子落地，在会议纪要中，康诺亚也表示临床试验的观察时间可能要延长到52周，预计到年底前完成52周的临床试验观察。

       这并不意味着CM310临床失败，但按照当前的情况来看，CM310的上市时间最快也要到2024年了。在唯快不破的创新药世界中，这一年的时间差必然会给CM310的带来一定的影响。

       在这一消息的影响下，截至5月29日收盘，康诺亚股价跌幅暴跌24.46%。

       当然，康诺亚股价大跌，是否只是受到上述消息影响不得而知。毕竟，其上市节奏延期的消息，只是通过小范围交流会的形式流出。

       换句话说，在该交流会上，康诺亚究竟透露了哪些消息，只有少数人知情。

       必须适应的新时代

       不管CM310命运最终如何，其临床“加钟”现象都值得我们关注。

       本质上，其根源在于：

       监管机构对于创新药的审评已进入新时代，而药企的临床设计却未做到与时俱进，导致上市节奏与市场预期发生变化。

       过去几年，随着创新药生态逐步繁荣，监管的态度也在与海外接轨，出台一系列合理的举措，希望挑选出疗效、安全性最 优的药物。

       在这一背景下，如果药企的还站在原地，以落后标准要求自己，那么药物上市遇阻，自然成了意料之中的事情。

       通过CM310的遭遇，我们能更清晰地感受到监管的态度，这无疑值得药企警醒。当然，没有跟上节奏的后果，不一定只在上市缓解遭遇挑战，也在临床环节也可能会不断遇阻。

       就在十天前，18A上市公司康宁杰瑞发布公告表示，由于总生存期（OS）暂未达到统计学显著性差异，其临床试验KN046-301近期未能成功完成揭盲。

       剔除阴谋论，康宁杰瑞的遭遇未尝不是临床没有跟上监管节奏的锅。

       虽然肺癌领域PD-（L）1已经是当仁不让的一线疗法，但公司并未及时作出调整，导致临床不断受到干扰，一再延期，最终引发血案：

       短短4个交易日，康宁杰瑞股价接近腰斩。

       面对监管要求的不断变化，创新药企想拥有更多的确定性，又该怎么做？

       答案或许是，从药物临床试验设计之初开始，就以FDA的最高标准要求自己，以不变应万变。