近日，再生元（Regeneron）公布了其靶向BCMA/CD3双抗Linvoseltamab（REGN5458）在复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）II期研究的最新进展。

       结果显示：在200mg队列中，中位随访6个月后，接受治疗的患者的客观缓解率（ORR）为71%；59%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR），30%的患者获得完全缓解（CR）。根据Kaplan-Meier估计，在6个月和12个月时维持反应的概率分别为84%和79%。目前未达到中位无进展生存期，且多个亚组均观察到良好的ORR。研究未发现新的安全性信号。该研究的详细结果将在即将举行的2023 ASCO会议上报告。

       Linvoseltamab使用再生元专有的“人抗体小鼠”技术和“全长双特异性抗体”平台构建。在去年公布的关键II期初步数据显示，在200mg组的87例患者中，有58例被评估为有效。中位随访3个月后，总ORR为64%。根据Kaplan-Meier估计，6个月后维持反应的概率为79%（95%CI：50%-92%）。

       安全性方面，95%的患者发生不良事件，其中≥20%的患者中发生最常见不良事件是细胞因子释放综合征（CRS；37%）、疲劳（32%）、贫血（28%）以及中性粒细胞减少症（20%）等。

Linvoseltamab简介

来源：再生元公司官网

BCMA/CD3双抗研发格局

       BCMA全称B细胞成熟抗原，是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为了治疗多发性骨髓瘤的理想靶点，CD3则主要参与激活免疫系统抵抗感染。

       BCMA/CD3双抗具有双重抗原特异性，能够促进患者自身T细胞和表达肿瘤特异性抗原的恶性细胞之间的细胞间相互作用，其一边结合T细胞上的CD3受体，一边结合多发性骨髓瘤细胞表面高表达的BCMA，将细胞毒 性T淋巴细胞募集到肿瘤细胞附近，以达到杀灭癌细胞的作用。

       2022年，强生/杨森的BCMA/CD3双抗Teclistamab先后获欧盟和FDA批准上市，用于治疗R/R MM患者。Teclistamab是一款使用Genmab DuoBody技术开发的能同时靶向CD3和BCMA的IgG4双抗，它可将CD3+T细胞重新定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。

Teclistamab作用机制示意图

       在关键临床I/II期MajesTEC-1研究中，研究者评估了Teclistamab在成人R/R MM患者中的安全性和有效性。试验共纳入164例患者，结果显示，164例既往接受中位5线治疗患者经Teclistamab治疗后的ORR为63%（104/165），58.8%的患者获得非常好的部分缓解或更好缓解(≥VGPR)，39.4%获得很好的CR；中位持续缓解时间（DOR）为18.4个月，中位PFS为11.3个月，中位OS为18.3个月。

       值得一提的是，Teclistamab不仅是全球首 款获批的CD3/BCMA双抗，同时也是双特异性抗体药物在多发性骨髓瘤领域的首次批准。除了强生/杨森的Teclistamab外，目前还有多款BCMA/CD3双抗处于临床开发阶段，绝大多数用于治疗多发性骨髓瘤。

进入临床阶段的BCMA/CD3双抗

来源：公开资料

       辉瑞—Elranatamab

       辉瑞的Elranatamab采用DuoBody技术构建，拟开发适应症为R/R MM。Elranatamab是一款皮下注射的BCMA/CD3双抗，其对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。

       在关键II期MagnetisMM-3临床试验中，中位随访10.4个月后，接受Elranatamab治疗的患者ORR达到61%，84%的患者在9个月时维持缓解。9个月时的PFS和OS分别为63%和70%。安全性方面，elranatamab具有可控的安全性，未观察到剂量限制性毒 性。

       目前，FDA和EMA分别授予Elranatamab快速通道指定和PRIME计划，用于治疗对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物和一种抗CD38抗体耐药的MM患者。

       康诺亚—CM336

       康诺亚生物的CM336是基于其专有的nTCE双抗平台开发的一款BCMA/CD3双抗。CM336通过特异性结合BCMA阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，并诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用（TDCC）杀伤靶细胞。CM336具有显著的TDCC活性，较弱的细胞因子释放，预示其可能为患者带来更好的临床获益。

       艾伯维/Teneobio—TNB-383B

       TNB-383B是由艾伯维和Teneobio联合开发的一款BCMA/CD3双抗，其结构为2+1型的IgG4抗体，其中Fc进行功能化改造降低了ADCC和CDC相关效应。其中CD3通过特殊的高通量筛选降低细胞因子的释放，从而降低相关副反应。

TNB-383B结构示意图

       目前TNB-383B正在进行一项多中心、开放标签的I/II期临床研究。入组的RRMM患者为既往治疗接受过≥3线的治疗。结果显示，在接受1.8毫克以下剂量的患者中，治疗反应率为13%；在接受5.4至40毫克剂量的患者中，治疗反应率为52%；而接受至少40毫克剂量的患者中，ORR达到80%。

       百时美施贵宝—Alnuctamab

       Alnuctamab是百时美施贵宝（BMS）开发的一款BCMA /CD3双抗。在去年的ASH会议上，BMS公布了Alnuctamab在R/RMM患者中静脉注射（IV）长期随访数据以及皮下注射（SC）的初步数据。

       在治疗R/RMM患者的I期临床研究中，70例患者接受静脉Alnuctamab治疗，ORR为39%；中位PFS为13.3周；中位缓解持续时间为146.1周。

       47例患者接受了皮下注射Alnuctamab剂量递增（10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和剂量扩展（10mg：n=9；30mg：n=9）治疗。在41例可评估疗效的患者中，ORR为51%；剂量≥30mg患者的ORR为77%。中位缓解持续时间为4.3周。

       安全性方面，Alnuctamab所造成的CRS多属于低级别，因此使得在剂量递增试验中可使用较高剂量的抗体；最常见的不良事件是CRS（53%/0%）、中性粒细胞减少症（34%/30%）和贫血（34%/17%）。

       对于双抗产品而言，研发速度是第一要素。目前，BCMA/CD3的双抗布局已略显拥挤，对于双抗间的竞争，或许最 好的策略是凭借良好的Ⅱ期数据率先上市，利用先发优势抢占市场。在R/RMM治疗中，目前靶向BCMA/CD3的双抗多针对后线治疗，将来谁能抢先获批前线适应症，率先撼动来那度胺、硼替佐米、达雷妥尤单抗等药物的地位，谁才能分得较大的市场蛋糕。双抗研发，唯快不破。

       参考来源

       1.https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/18/4538/463776/Teclistamab-is-an-active-T-cell-redirecting；

       2.Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) × CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). from https://meetinglibrary.asco.org/record/195433/abstract;

       3.https://biopharma.media/tecvayli-new-drug-for-multiple-myeloma-5004/；

       4.Pfizer Initiates Pivotal Phase 2 MagnetisMM-3 Trial of BCMA-CD3 Bispecific Antibody Elranatamab (PF-06863135) in Multiple Myeloma. Retrieved Feb 17,2021,from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-pivotal-phase-2-magnetismm-3-trial-bcma.