“LAG-3是下一个‘Big Kid’。”

       日前，在接受媒体采访时，再生元的临床科学高级副总裁Israel Lowy如是说道。

       所谓big kid，指正在茁壮成长中的新事物。Israel Lowy对LAG-3靶点充满期待，并不让人感到意外。

       去年，百时美施贵宝率先冲线，已经证实了该靶点已经不存在“成药”性的质疑。与此同时，再生元联合疗法带来了更好的临床数据，最终使得Israel Lowy充满期待。

       那么，Israel Lowy能否美梦成真？LAG-3大战，谁又将会成为大赢家？

       起死回生的LAG-3

       与PD-1相似，LAG-3也是检查点抑制剂，能够与MHC-II类分子（主要组织相容性复合体）结合。MHC蛋白负责将外来抗原呈递给免疫系统，激活T细胞攻击。

       不过，当MHC与LAG-3结合时，T细胞活化也被抑制，这就给了癌细胞可乘之机。

       因此，抑制LAG-3同样能给免疫系统“松刹车”。那么，两个刹车一起松，会不会对癌细胞的杀伤性更强？答案是，会。

       虽然LAG-3和PD-1同为免疫检查点抑制剂，但它们介导不同的信号通路，能产生协同作用，导致效应T细胞的耗竭。

       并且，临床前研究发现在人体肿瘤组织的浸润淋巴细胞上共表达LAG3和PD-1，理论上同时抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II这两条信号通路可以更有效地解除免疫抑制，达到抗肿瘤效果。

       也就是说，同时松掉这两个刹车，将会起到1+1>2的作用。

       去年3月份，百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab，治疗转移性黑色素瘤获批上市，也进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。

       围绕着LAG-3+PD-1的联合疗法研发变得如火如荼。

       开启升维战争

       目前，最 具竞争力的似乎是再生元的联合疗法组合。

       在去年的ESMO大会上，再生元公布了PD-1 抑制剂联合LAG-3单抗fianlimab治疗黑色素瘤患者的研究数据，结果显示ORR为63.8%。

       作为对比，百时美施贵宝O药/LAG-3联合疗法的ORR仅有43.7%。看起来，再生元联合疗法要更为强势。

       今年的ASCO大会上，再生元再次带来了最新的研究数据。

       结果显示，在三个独立的晚期黑色素瘤患者队列中，ORR为56%到63%，治疗效果大约是历史上在类似环境中单独使用抗PD-1抗体的两倍。

       在对三个联合队列的事后分析中，ORR为61%，根据Kaplan-Meier估计中位无进展生存期为15个月。

       这些数据都在指向一点：该联合疗法具有脱颖而出的潜力。当然了，后续究竟如何，还需要再生元继续通过研究来证明自己。

       毕竟，当前该研究面临样本过少的局限性。另外，该联合疗法因不良事件导致的停药率并不低，为16%。这是否会影响其后续研发进展还不得而知。

       但总的来说，随着越来越多惊艳的临床数据公布，LAG-3战火将会越烧越旺。

       当前，国内药企包括再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈 生物等，也均在布局LAG-3靶点。那么，国内药企做好迎战的准备了吗？