5月29日，海正药业发布公告，宣布其「HS336片」在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。

       HS336是一种SHP2小分子抑制剂，可将SHP2锁定在自抑制构象，阻止PTP催化中心与底物的接触，从而发挥相应的抗肿瘤作用，拟用于治疗晚期实体瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。

       关于SHP2

       SHP2，全称为含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，又称PTPN11，是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，属于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族。SHP2的N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。

       失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。

       SHP2参与调节生物体内多种信号通路。SHP2结合位点存在于RTK和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。

       SHP2介导的信号通路

       作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，SHP2可以增强或拮抗与经典细胞存活相关的和具有底物特异性的免疫调节途径。

       酪氨酸磷酸化失调与包括癌症在内的各种人类疾病有关。SHP2作为多种受体酪氨酸激酶RTK信号及其表达的主调控因子，在多种癌症类型中调节恶性表型。SHP2能促进肿瘤的增殖、侵袭、转移和对化疗的耐药性。而且，SHP2在促进肿瘤生长和T细胞失活中发挥双向作用，发挥免疫调节作用。

       SHP2靶点的发展进程

       SHP2靶点最早于1993年被发现，但此后二十多年几乎没有什么进展，直至2016年，诺华在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首 个SHP2变构抑制SHP099，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，为SHP2靶点的研发指明了方向。

       这主要由于SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性。而早期SHP2抑制剂的研发又主要集中在催化位点，靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点，历经十几年，科学家们依旧没能攻克这一难关，因此SHP2一度被认为是“不可成药”靶点。

       目前，全球还没有SHP2抑制剂获批上市。据药渡数据，全球在研SHP2抑制剂在研数量超30个，大多处于临床前阶段，最快处于2期临床。

       根据药渡数据调研，目前已有15款SHP2抑制剂进入临床试验阶段，其中BBP-398、TNO-155等6款已进入2期临床。适应症上，SHP2抑制剂的开发主要是联合PD-1、KRAS两类药物，针对多种携带RTK/RAS通路致癌突变所导致的肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌等。药物类型上，这15款进入临床试验阶段SHP2抑制剂均是小分子化药。

       全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂

来源：药渡数据库

       我国药企也积极布局SHP靶点，如圣和药业、加科思、诺诚健华、勤浩医药、贝达药业等。其中加科思手持两款SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068。据悉JAB-3068和诺华的TNO-155均是第一代抑制剂，JAB-3312是第二代抑制剂，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，目前加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。

       值得一提的是，2020年6月，加科思与艾伯维达成全球战略合作，共同开发和商业化上述两款SHP2抑制剂，交易金额超8.55亿美元。据协议，艾伯维获得SHP2项目的独家许可权（不含中国大陆、中国香港、中国澳门地区）。

       此外，跨国药企罗氏、赛诺菲、BMS也积极引进SHP2抑制剂，详见下图。不过2022年12月，赛诺菲与Revolution分手，将RLY-1971（RMC-4630）的权益退还给Revolution。我国药企联拓生物也于2020年8月BridgeBio引进两款抗肿瘤产品infigratinib和BBP-398。

       除了上述提及的小分子SHP2抑制剂，目前已有企业/机构开始研发SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。

       总结

       从不可成药到目前在研药物超30款，SHP2抑制剂取得了很大进步。但历经近30年的发展，仍无产品获批上市，SHP2抑制剂的研发似乎又太缓慢。未来SHP2抑制剂走向如何，还充满不确定性，毕竟不到获批上市，任何一个新药研发项目都可能失败。我国药企在SHP2抑制剂领域的表现也是可圈可点，尤其是海思科，不仅在研药物进度较快，而且顺利出海，获得艾伯维的认可。期待SHP2抑制剂领域有药物早日获批上市，给后继企业以信心。