人体的骨骼是不断变化的活组织，从出生到成年，骨骼都在发育和壮大。随着年龄的增长，一些破骨细胞开始溶解骨基质，而成骨细胞会沉积类骨质，这个过程被称为骨重建。

       关于骨质疏松症

       骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，2001年美国国立卫生研究院（NIH）将骨质疏松症（OP）定义为骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病，骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。

       对于骨质疏松症患者来说，骨质溶解流失超过了新骨生长的速度，导致骨骼变得多孔脆弱，容易断裂，且骨折的风险大大增加。

       根据病因，骨质疏松症可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（I型）、老年骨质疏松症（II型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）。

       其中绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5～10年内，老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松症，特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病（如甲状腺类疾病、甲状旁腺疾病、糖尿病、性腺疾病等）和/或药物（如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癌药等）及其他明确病因导致的骨质疏松症。

       骨质疏松症早期通常没有明显临床表现，被认为是“沉默的杀手”。骨质疏松症临床表现主要为疼痛、脊柱变形和骨折。疼痛是骨质疏松症最常见的症状，以腰背痛多见，也是大部分患者就诊的首要症状。脊柱变形多见于严重骨质疏松症患者，会使身体负重力线改变，从而加重脊柱、下肢关节疼痛。骨折是骨强度下降的最终体现，髋部和椎体脆性骨折是骨质疏松症的重要临床表现。

       骨质疏松症是一个增龄性疾病，是老年患者致残和致死的主要原因之一，目前已成为全球重要的公共卫生问题。随着老龄化加剧，我国骨质疏松症患病人数已位于全球第 一。据2018年国家卫生健康委员会开展的首次中国居民骨质疏松症流行病学调查：我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中男性骨质疏松症患病率为6.0%，女性患病率则达到32.1%；65岁以上女性的骨质疏松症患病率更是高达51.6%。我国男性骨质疏松症患病率水平与各国差异不大，女性患病率水平显著高于欧美国家，与日韩等亚洲国家相近。

       骨质疏松症治疗药物

       目前，骨质疏松症防治药物主要包括骨骼健康基础用药、钙吸收促进剂、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂以及其他机制类药物，详见下表。其中骨代谢调节剂中的钙剂和维生素D是日常防治骨质疏松症的基本药物。

       骨质疏松症防治药物分类

       治疗上，骨质疏松症药物的选择依据骨折风险分层的治疗策略，主要包括骨折高风险和极高骨折风险者。对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等）；对于口服不耐受者可选择唑来膦酸或地舒单抗；对于极高骨折风险者，初始用药可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗、罗莫佐单抗或续贯治疗；而对于髋部骨折极高风险者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。

       骨质疏松症市场的两个新力军

       地舒单抗和罗莫单抗是近年来新批准的抗骨质疏松症药物，其中地舒单抗是首 个且唯一获批的RANKL靶向单克隆抗体，通过靶向阻断RANK和RANKL的结合来抑制破骨细胞的活性，在抑制成熟破骨细胞功能的同时，还可以抑制破骨前体细胞成熟，减少骨质吸收、促进骨重建，从而延迟和减少骨相关事件发生。

       目前，原研地舒单抗普罗力已在美国获批多个适应症：用于骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗；用于骨折高风险的骨质疏松症男性，增加骨量；用于骨折高风险的男性和女性，治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）；用于接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌的骨折高风险男性患者，增加骨量；用于接受芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌的骨折高风险女性患者，增加骨量。

       2023年5月，安进公布的一项针对近50万绝经后骨质疏松症女性的真实世界研究的最新数据显示：与口服阿仑膦酸钠相比，普罗力降低了患者的骨折风险。而且，随着时间的推移，普罗力的治疗也与更多的骨折风险降低有关。

       罗莫单抗（Romosozumab，Evenity）是一种人源化单克隆抗体（IgG2），可以抑制骨硬化蛋白（SOST）的活性发挥作用，在加速骨形成的同时减少骨吸收，增加骨密度。2019年4月，该药在美国被批准用于治疗绝经后女性伴随有高骨折风险的骨质疏松症。此外，该药还在日本批准用于高骨折风险的男性骨质疏松症患者，降低骨折风险并增加骨密度。

       骨质疏松症治疗新靶点被发现

       目前，全球还有多款在研治疗骨质疏松症的药物，详见下表。

       全球部分在研骨质疏松症新药

来源：药渡数据库

       纳乐舒单抗（JMT103）

       纳乐舒单抗（JMT103）是石药集团子公司津曼特生物开发的一款靶向RANKL的全人源IgG4亚型单克隆抗体，通过皮下注射方式给药，通过阻断RANKL与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合，进而抑制RANKL-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性，拟被开发用于治疗与RANKL-RANK信号通路活化导致的相关疾病，如骨巨细胞瘤、骨质疏松症、肿瘤骨转移等。

       目前，纳乐舒单抗针对绝经后骨质疏松症和糖皮质激素性骨质疏松症的临床试验已进入2期。不过，纳乐舒单抗治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤的上市申请已被CDE纳入优先审评。

       SHR-1222

       SHR-1222是一款靶向硬骨素（SOST）的单抗药物。在OVX模型中，SHR-1222结合并抑制硬骨素，具有竞争性的体内疗效。SHR-1222剂量依赖性地增加全身和腰椎BMD，具有潜在Best-in-class潜力。

       TST002（Blosozumab）

       TST002（Blosozumab）是一种针对严重骨质疏松症的人源化抗SOST单克隆抗体候选药物，2019年创胜集团从礼来引进，获得其大中华区开发及商业化的授权。2023年5月，创胜集团宣布TST002单次给药用于治疗中国绝经后妇女和骨密度降低老年男性的1期临床试验取得积极结果：TST002在所有剂量组中的整体安全性和耐受性良好。

       疗效方面，所有200-1200mg剂量组在接受单剂量TST002治疗后第85天均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加，与Blosozumab相似剂量水平的单剂量研究疗效相当。所有剂量组在第85天腰椎骨密度较基线平均增加3.52%–5.94%，均超过最小显著差异(2.77%)。而安慰剂组的腰椎骨密度则只增加了0.3%

       MT1009

       MT1009是麦科奥特研发的一款创新性双功能肽，拟通过皮下注射给药。公开资料显示，MT1009具有人类甲状腺素相关肽（PTHrP）和成骨生长肽（OGP）双靶点作用，是一款作用在成骨细胞及骨髓间充质干细胞的预防及治疗骨质疏松症的药物。

       临床前研究表明，MT1009的作用机理包括：可改善松质骨骨微结构，增加骨韧性，提高抗骨折能力；促进血液中Ca2+的重吸收并沉积在骨小梁中，促进血钙及骨钙的平衡，增加骨强度；平衡促进多系造血功能，增加骨髓造血干细胞及成骨细胞数目。2023年3月，MT1009在国内获批临床，拟开发用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。

       随着研究的深入，除了上述药物相关作用靶点，研究还发现Dickkopf相关蛋白1（DKK-1）、人抗原R（HuR）、机械敏感脂解因子RCN2、Sigma-1受体、成纤维细胞激活蛋白（Fap）、去泛素化酶OTUB1、骨连接蛋白SPARC等均有望成为治疗骨质疏松症的新潜在靶点。

       总     结

       据统计，目前全世界大约2亿人患骨质疏松症，跃居各种常见病的第7位。据悉，2015～2019年全球骨质疏松症药物市场相对稳定，小幅增长，2019年全球销售额为97.09亿美元。从TOP20的产品看，以RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物、双膦酸盐类药物、钙剂与维生素D、选择性雌激素受体调节剂这五大类药物为销售主流。

       值得一提的是，RANKL抑制剂地舒单抗虽然获批较晚，但却是目前骨质疏松症药物市场的佼佼者。预计随着新型骨质疏松症药物的获批上市，骨质疏松症药物市场竞争将更加激烈，未来市场格局如何，大家可以拭目以待。