你知道有这样一种技术被礼来、拜耳、辉瑞等多位业界大佬所青睐吗？你知道这项技术截至目前已成就百亿交易、带来百亿市值吗？这项吸引万众目光的新兴技术就是目前药物研发的新宠——PROTAC技术。

       PROTAC技术的出现为解决创新药研发中不可成药、难成药靶点等成药性方面的难题提供了一种新的可能，国外甚至因此刮起一阵PROTAC技术的“淘金热”。PROTAC可谓是初出茅庐却万众瞩目，然而这项新兴技术是否值得入局？它自身又有怎样的优势与风险？

       为了探索这些问题，本次药智访谈专访了成都苑东生物制药股份有限公司副总经理，研发中心总经理陈洪博士，为我们深度解析PROTAC技术在创新药研发中的应用突破与未来发展方向。

       陈洪

       成都苑东生物制药股份有限公司副总经理，研发中心总经理

       河北省“百人计划”医药专家和外专局特聘专家、四川省“**”医药专家，美国Cleveland State University分析化学博士学位。两年Cleveland Clinic Foundation生物医药博士后研究经历。拥有25年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和以岭药业丰富的工作和管理经历；曾担任过全球最大仿制药公司Teva的分析和技术服务总监以及美国Nexgen Pharma的研发总监和高级总监，以岭研究院副院长。领导和参与30多个新药和仿制药的研发，其中一个一类新药（Entereg）和17个ANDA固体和液体制剂产品获得美国FDA批准和3个固体一致性评价获得中国CDE批准上市。现负责苑东生物创新药，改良型新药和仿制药研发和国际制剂注册申报，有着丰富的团队建设、项目管理、国际认证、研发质量体系建立、制剂注册申报的经验。

       记者：对于PROTAC技术发展的现状，您如何评价？

       陈洪：关于PROTAC技术发展的现状，简要的讲，可以从两个维度来看。

       一个是时间的维度，对比ADC药物百年发展史，从技术萌芽到发现技术问题，解决技术问题，直至成功爆发的历程。PROTAC技术虽然已经历了二十年的发展，我认为仍然处于发展初期阶段，有很多的技术难点等待克服、也有很多的技术盲点等待发现和优化。

       第二个维度，是技术深度。PROTAC技术从理论上讲，与小分子药物作用机制有本质的区别。小分子抑制剂通过对靶蛋白的结合、抑制，阻断靶蛋白的生物效应，可以理解为“1对1”的关系；而PROTAC分子一端结合靶蛋白，另一端则发挥E3泛素酶招募功能，利用机体众多的泛素酶来清除目标蛋白，并且循环利用，因此可以理解为“N对1”的关系。

       可以说PROTAC是小分子创新药领域的一项技术革新，点燃了整个创新药行业的热情。在行业的共同努力下，PROTAC技术得到了飞速的发展，目前已经有超过二十个品种进入临床试验阶段。

       不仅技术本身日趋成熟，同时也基于PROTAC技术理论，拓展了很多细分研究领域，例如溶酶体、自噬体蛋白降解技术（LYTAC、ATTEC和AUTAC）、抗体偶联PROTAC（AbTAC）、纳米抗体PROTAC （GlueTAC）、光控蛋白质降解技术（PHOTAC）等新兴前沿技术。

       总结来讲，PROTAC技术初出茅庐、潜力无限。

       记者：您提到了PROTAC技术与传统小分子抑制剂在机制上有着本质之分，那么您认为这些区别让PROTAC技术更具备哪些优势？

       陈洪：刚刚我们提到了PROTAC分子与传统小分子抑制剂在机制上的本质区别：传统小分子抑制剂与靶蛋白是“1对1”的关系；而PROTAC分子可以借助“N个”泛素酶，并且可以循环利用。理论上，PROTAC分子与靶蛋白达成了“N对1”的关系。那么从这一点来看，PROTAC技术具有增效减毒、减少药物用量、提高安全性的潜在优势。

       此外，更为核心的是，小分子抑制剂必须要与靶蛋白强结合，“牢牢抓住”结合口袋才能发挥抑制作用；而PROTAC分子依据的是“接近-诱导”机制，理论上不需要与靶蛋白有很强的结合，这样就为80%的小分子不可成药靶标，提供了一种新的尝试可能性。可以说，在解决不可成药、难成药靶点的成药性方面，潜在优势、前景值得期待。

       值得一提的是，传统小分子抑制剂对靶蛋白的抑制是“可逆”抑制，PROTAC则是“不可逆”的降解、清除靶蛋白。对于一些易于发生耐药的靶点，PROTAC在克服耐药性方面，也具有很好的优势。

       记者：目前PROTAC技术本身的发展瓶颈/壁垒是什么？该如何突破？

       陈洪：关于技术发展瓶颈/壁垒的问题，首先可以坦诚的讲，我们采用的策略主要还是跟随式创新，或者可以说是follow的基础上，有我们差异化的创新思路。所以，对于更大、更深入的瓶颈/壁垒不做过多的延伸，结合我们实际的研究案列，我小范围的谈谈我们遇到的问题，以及我们的解决思路。

       例如BRD4这个靶点的PROTAC蛋白降解剂，我们看到了包括PROTAC技术先驱Arvinas公司在内的众多行家，都看好这个靶点，都在做相关PROTAC的研究。但是，几乎所有的PROTAC分子设计都采用了同一个结构母核的“弹头”，这也是大家最后得到的结果数据几乎相同，在这个靶点上迟迟没有突破性进展的因素之一。可以说是药化设计方面的一个瓶颈/技术壁垒。

       我们的突破思路，或者说拟定的突破点就是针对性的开发新颖性、成药性更好的小分子 弹头。在真正开展PROTAC研究前，我们的药化科学家用了一年半的时间，不断的优化小分子 弹头的结构，最后成功应用于PROTAC分子的组装、优化。

       其他瓶颈方面，包括PROTAC分子在药学性质的优化、制剂处方的筛选、临床前PK/PD评价等方面，相比传统小分子候选药物，都表现出一定的差异化特点，在研究过程中也算是一个小小的壁垒，当然在研究人员的努力下，也得到了解决。

       记者：在中国当前的环境下，PROTAC技术运用到创新药的研发中会面临最大的挑战是什么？怎么去解决突破这些挑战？

       陈洪：前面谈到PROTAC技术发展现状，我提到PROTAC技术初出茅庐、潜力无限。当然潜力不等同于商业化能力。特别是PROTAC技术本身还处于发展阶段，最终的成药性还需要等待临床验证。

       国内当前的创新环境，通俗的讲，创新的呼声很热烈，但对创新失败的接受度并不高。PROTAC技术蕴藏了巨大的机会（gold rush），但终究充满了不确定性。

       因此，将PROTAC技术运用到创新药的研发中，面临最大的挑战不仅仅是技术问题，更多是需要从战略布局层面去做决策，挑战的是决策者怎么把握机会，同时将风险最小化。如何决策、布局思路，包括品种的选择、布局思路，创新属性的定位，以及技术平台的建设等都需要考量。

       总的来讲，应对挑战需要远眺机会、正视风险。

       记者：PROTAC技术如今已经趋于成熟，您认为未来该技术的发展趋势以及应用领域有哪些新探索？

       陈洪：关于PROTAC技术的发展趋势，Craig M. Crews教授2022年在权威期刊Nature上做了详细的review，在此我不单独总结。Craig教授认为PROTAC未来发展的四大趋势将集中在以下四个方面：即确定最 佳的蛋白降解靶点；扩大E3连接酶在临床上的应用范围；将临床治疗范围扩展至肿瘤学以外的疾病；开发其它PROTAC模式。

       对于提到的未来四大趋势，我们更关注的是最 佳蛋白降解靶点的选择和E3连接酶的研究进展。因为，这两方面与PROTAC品种成药性的提升密切相关，也与我们的动态决策更为紧密。

       记者：PROTAC技术现在是新药研发的热点，苑东生物基于怎样的考虑，也切入该领域的研发工作？

       陈洪：苑东生物是一家创新驱动的上市企业，我们早在创立之初就将研发创新作为公司发展的重点。在创新药方面，我们目前有1个品种在临床3期，1个生物药进入临床2期，1个小分子药物即将进入临床2期，IND申报阶段的品种有3个，其它临床前探索阶段的项目有10余项。

       PROTAC技术可以说是新药研发领域的热点，无论国外bigpharm还是国内创新药企、biotech，大家都想抓住这个风口技术。

       我们一方面也算是紧跟热点，但切入该领域，更多的基于对PROTAC技术本身作用机制、技术优势的分析，以及在解决未被满足临床需求方面的潜力所吸引。还有一方面，实际上PROTAC技术总的来讲，在技术转化、临床应用方面，大家都处于同一起跑线，提供了很好的创新机会，有实现弯道超车的可能性。

       总的来讲，PROTAC带来的机会促使我们快速的切入PROTAC领域。