今年4月初，一份关于MAH制度修订的内部征求意见稿截图发出，让众多Biotech和CDMO公司“瑟瑟发抖”。

       网上流传截图称：除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注 射剂，持有人应当具备自行生产能力；产能不足，需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。

       与《药品管理法》和MAH管理制度最大的不同在于，原规定明确是“药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托生产”，“可以”和“应当”一词之差，结果千差万别。

       图1 内部征求意见稿网上流传截图

       图片来源：网络公开信息

       提心吊胆一月有余的“靴子”近日终于落地，国家药监局发布了正式的征求意见稿。

       业内最关心的第五条，修订为“中药注 射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具备自行生产能力。产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。”

       图2 国家药监局通知截图

       图片来源：国家药监局

       “应当”变为“鼓励”，一词之差，让这些享受着B证自由的企业，大大松了一口气。

       MAH制度风云变幻、Biotech历劫归来，B证的“722风暴”过了吗？

       促进医药创新，

       MAH制度的来龙去脉

       MAH制度源于欧美，在上世纪60年代，欧美监管机构就是提出“上市许可人（Marketing authorization holder，简称MAH）”一词，明确允许药品上市许可与生产许可彼此独立。

       2005年，日本《药事法》修订并生效，将药品生产许可和上市许可的持有人分开，药品上市许可持有人（承认取得者）对药品的上市销售负责。

       欧美日MAH制度的施行，极大地释放了资本活力，还加快了医药行业产业分工细化的进程，涌现了一大批活力极强的Biotech企业，助力医药行业高速发展。

       欧美日的成功经验，推动了中国的立法和实施进程。

       2015年8月，国务院提出开展上市许可人制度试点，经全国人民代表大会常务委员会审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》后，授权10个省市试点。

       在经过3年的试点工作后，因为各项制度和细化准则的研究不充分，国家延长了1年试点期。

       2019年，历经漫长的4年试点，国家决定全国推广，MAH制度正式实施。

       图3 中国MAH制度的历史沿革

       为顺利实施MAH制度和CXO委受托业务，我国药品生产许可证分为ABCD证，其中，ACD证（A证为原药品生产企业，C证是受托生产厂，D证则是原料药生产企业）角色并没有大的变化；

       而新增B证为新兴事物，可以委托研发、委托生产、委托销售、委托药物警戒等，这类企业得到了空前数量增加和委托业务扩增。

       这一政策直接鼓励Biotech开展研发，把生产交给CDMO企业，催生了近几年中国创新药行业的繁荣。

       MAH制度的修订，

       释放出怎样的信号？

       MAH制度的实施，将医药产业链条划分为研发、生产、销售等多个角色，极大地减少了创新药企的创业压力，也增加了医药行业细分领域的发展。

       对研发型企业、大型上市公司、集团公司、OEM（代工）药企而言，是一个极大的政策利好，拥有这更多选择的可能性。

       • 研发型企业从“卖”批件为生，到可以委托生产企业进行产品生产，享受更多的销售红利；

       • 大型上市公司、集团公司从外购CRO临床批件或者并购生产批文，到并购成熟项目，通过技术转移强化研发能力或者成为国外、跨国药企的OEM；

       • OEM药企转型为专业的委托方，承接研发型药企、跨国或国外药企的药品生产订单，逐渐发展成为重要的竞争力量。

       表1 MAH制度实施前后的企业行为比较

       据不完全统计，我国现有B证1000张以上，近两年新增700张以上。

       研发和生产的松绑，推动了我国生物医药研发水平和成果项目进入全球的第二梯队。

       据不完全统计，近3年生物医药A股IPO就有超过50家、港股超过30家，吸金超过3000亿元，IPO的数量仅次于美国。

       如果包括科创板、创业板和北交所，生物医药相关的IPO企业，已经超过100家。

       但拥有成绩的同时，风险也随之而来。

       随着MAH制度的深入，在实施过程中出现了不少问题。

       包括国家发现，目前B证持有人存在企业实力弱、人员不专职、人员质量管理经验欠缺、体系不健全没有有效运行、应承担的责任转移受托厂、没有驻厂生产质量监管能力、药物警戒形成虚设等诸多现实问题。

       持有人不具备风险控制和责任赔偿的能力，B证许可开始收紧，也就理所当然。

       这一次征求意见稿在“具备自行生产能力”这个方面“松了口”，其实也是聆听了行业发展的诉求。

       最近这两年，在资本寒冬下，不少Biotech公司现金流愈发吃紧，在迫切需要“勒紧裤腰带”的生存之际，再谈自建生产能力，无异于让本就背负巨大融资与经营压力的生物技术公司雪上加霜。

       另一方面，若每个持有人都要具备自行生产的能力，可以预见，未来数年内将新增上百家制药工厂，资源出现冗余也不可避免。

       综合两方面的考虑，国家药监局虽然“松了口”，暂时还让生物制品的B证继续享受“自由”，但是也强化和严格落实了委托生产质量的管理要求。

       结语与展望

       根据监管平衡获益和风险比，一开始鼓励医药创新和发放B证，促进行业发展；

       现在收严B证准入和严格日常B证监管，以维护行业健康发展，这本身就是科学监管的一种巨大进步。

       诚然，在后疫情时代，整个行业都期盼更宽松的政策环境，让全行业得到恢复和休养，但是不受约束的“自由”也会带偏利好政策的初衷。

       药品质量的长城“非一日建成”，需要各方齐心协力；

       职能分工释放活力向世界医药前沿科技发起冲刺，也是如此。