成长为大型制药公司有很多必备要素，在这其中有两项对于医药公司的发展尤其重要：其一是发明，其二是创新。

       在很多人的理解中，发明（invention）与创新（innovation）指向的是同一概念，但这两者之间是存在区别的：

       发明指的是完全新的创造，它可能是一个新产品、新工具或新技术的发明。发明通常指的是一种新的、独特的、可用的、有用的、未曾存在过的产品或者技术。

       创新则更侧重于改进、改良和更新现有的事物。它可能是通过重新设计、改进产品的性能或者重新组合现有技术等方式来实现。

       因此，发明更强调的是创造全新的事物，而创新则更注重改进和更新已有的事物。

       图1. 发明&创新的要素，图片来源：IDEA Pharma

       在制药公司的发明与创新的定量评估中，IDEA Pharma每年都对大型制药公司的这两项指标进行排名。在2023年最新的创新和发明指数排行榜上，辉瑞和AZ分别位列榜首，这也使得他们各自蝉联该项桂冠。IDEA是一家帮助公司制定药物发现和营销战略的咨询公司，发明和创新排名已经开展了12年。

       图2. IDEA Pharma创新和发明指数分布图，来源：IDEA Pharma

       具体到IDEA的发明和创新指数来说，发明指数衡量的是公司将技术结合起来，创造新产品以满足未满足需求的程度；而创新指数衡量的是公司在将新药推向市场并将其商业化方面的表现。

       表1. 2023年创新指数榜前十名

       表2. 2023年发明指数榜前十名

       辉瑞通过其COVID-19产品的开发和交付，在创新排行榜中名列前茅。其 Comirnaty疫苗在2022年产生了380亿美元的销售额，而口服抗病毒 药物Paxlovid 产生了189亿美元的收入。IDEA表示，辉瑞还展示了其在研制更新疫苗以抵御omicron亚变体方面的“适应性和敏捷性”。除了辉瑞在COVID产品方面的成功外，IDEA还指出了其他八项监管批准和四项关键收购方面的优异表现。在发明榜中，辉瑞排名第4。

       对于连续第二年荣膺发明榜榜首的AZ来说，研发成功率高是其关键。IDEA表示，AZ在四大市场（美国、欧洲、中国、日本）获得了34项批准，并取得了29项研发管线进展。在AZ的179款候选药物中，有155款正在进行临床试验。IDEA表示，虽然几家大型制药公司拥有同样广泛的管线，但AZ与众不同的是，他们的产品有可能在需求未得到满足的疾病领域产生巨大影响。在创新榜上，AZ排名第三，因为它在 2022年实现了70亿美元的收入增长。

       入榜的其它大型制药公司中，强生进步明显，继2022年在这两个类别中排名第四之后，2023年在创新和发明方面均位列次席。它们的Stelara（97亿美元）和 Darzalex（79亿美元）帮助强生实现了又一个丰年，而且在IDEA眼中，强生新获批准的创新多发性骨髓瘤药物Carvykti（一种 CAR-T 疗法）和Tecvayli（第 一个针对该适应症的BiTE疗法）值得大书特书。

       最大的跳级生是勃林格殷格翰公司，该公司从去年的创新榜第27位跃升至今年的第6位，这得益于FDA首次批准的治疗全身性脓疱性银屑病（GPP）的药物Spevigo，此外他们还获得了四项突破性疗法和四项快速通道认定。不仅如此，勃林格殷格翰在2022年的收入也增加了70亿美元。

       发明指数榜前10名的变动较少，出现了三家新面孔：第三名的Regeneron、第六名的Merck，以及第十名的Vertex。重磅炸 弹Dupixent的新适应症，以及肺癌药物Libtayo的批准，帮助Regeneron从第13位飙升至第3。

       在该榜单中，百济神州是唯一一家进入前十名的国内本土企业。其从2021年开始入围该榜单，并在创新榜中排名第27位。2022年，排名大幅提升，位列创新榜排名第六位、发明榜排名第七位。2023年，位列创新榜排名第十八位、发明榜排名第七位。

       辉瑞

       创新第1名，发明第4名

       辉瑞连续第二年蝉联创新指数榜首，同时在发明指数中排名并列第四。

       2022年，辉瑞的收入在公司历史上首次超过1000亿美元。令人印象深刻的是，该公司610亿美元的销售额来自过去三年推出的产品，其“新鲜度指数”是评估的制药公司中金额最多的。

       辉瑞增长的主要驱动力来自该公司的COVID-19产品Comirnaty（tozinameran）和Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）。Comirnaty仍然是其公司最 佳表现药物，产生了近380亿美元的销售额，而且正是COVID抗病毒 药物Paxlovid（于2021年12月获得紧急使用授权）的加入将公司推向了新的高度，产生了189亿美元的销售额。

       除了破纪录的COVID-19产品组合外，辉瑞在2022年还获得了八项监管批准，其中两项是新药。这两种新药分别是Vydura（rimegepant）和Cibinqo（abrocitinib），前者是EMA批准用于急性和预防性偏头痛治疗的第 一种药物，后者被FDA批准用于治疗成人中度至重度难治性特应性皮炎。辉瑞完成了四项收购：Arena Pharmaceuticals、Biohaven Pharmaceuticals、Global Blood Therapeutics 和ReViral，这将在未来几年进一步加强完善其产品线以及产品组合。

       强生

       创新第2名，发明第2名

       Johnson & Johnson在2023年的创新和发明指数榜均排名第二。

       尽管强生的收入略有增长（521亿美元至526亿美元），并且研发支出减少了超过30亿美元，但该公司的净收入减少了近50亿美元。强生收入的大头来自Stelara（ustekinumab，97亿美元）和Darzalex Faspro（daratumumab/ hyaluronidase-fihj，79亿美元）。

       尽管收益出现负增长，但并不影响强生的高分，这在很大程度上归功于多发性骨髓瘤治疗的两项监管批准：Carvykti （ciltacabtagene autoleucel），一种BCMA靶向 CAR-T细胞疗法，以及Tecvayli（teclistamab），一种双特异性T-细胞接合抗体 （BiTE）。这两种治疗方法均适用于复发/难治性多发性骨髓瘤。Tecvayli为首 创新药，成为首 个获批用于治疗多发性骨髓瘤的BiTE。

       除了多发性骨髓瘤的新药批准外，强生还在其管道的其他几个领域取得了进展。Stelara已经适用于成人克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病，增加了中度至重度银屑病的儿科适应症，进一步扩大了该产品的应用广度。强生的多适应症酪氨酸激酶抑制剂Imbruvica (ibrutinib) 随着FDA批准用于治疗儿科慢性移植物抗宿主病，也扩大了其标签。

       阿斯利康

       创新第3名，发明第1名

       阿斯利康连续第二年稳居前三，在创新指数中排名第三，并在今年的发明指数中排名第 一。

       2022年是阿斯利康又一个丰年，收入比2021年增加了约70亿美元，超过10%的销售额来自过去三年内批准的药物。

       在使药物更接近市场（创新指数的核心指标）方面，阿斯利康的研发成功率较高，为 19%。他们还在主要市场（美国、欧盟、中国和日本）获得了34项批准，并有29项管线进展。这包括批准两种新药：用于治疗肝癌和非小细胞肺癌的Imjudo（tremelimumab），以及用于预防婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）的Beyfortus（nirsevimab）。

       与许多行业一样，阿斯利康在2022年的增长是由其肿瘤产品带动的，此类产品的销售额从2021年起增长了15%，其领军药物包括Tagrisso（osimertinib），Enhertu（trastuzumab deruxtecan），Imfinzi (durvalumab)，Lynparza（olaparib） 和Calquence（acalabrutinib）。

       阿斯利康的产品线以其广泛性、多样性和针对性（未满足领域）著称，使得阿斯利康在今年的发明指数中名列前茅。截至2022年底，公司管线项目179个，其中临床项目155个。除此之外，在过去三年中，阿斯利康是所有公司中对人工智能药物发现投资水平最高的公司之一。

       罗氏

       创新第4名，发明第11名

       在创新排名从2021年的第2位下滑到2022年的第9位之后，今年罗氏重新跻身前5，排名第4。虽然罗氏在2022年的发明回报率很高，但其在发明指数榜却跌落到第11位。

       罗氏的净收入从2021年的150亿美元（678亿美元销售额）下降到2022年的134亿美元（684亿美元销售额），但肿瘤和眼科领域的新药获得批准。

       罗氏2022年发明评分的主要减分项，来自于他们未能证明其从AC Immune购入的候选抗淀粉样蛋白抗体在早期阿尔茨海默病中的疗效。

       2022年，两种新药的批准令罗氏大受其益：Vabysmo（faricimab-svoa）被FDA批准为第 一个治疗眼科疾病的双特异性抗体，使罗氏在新生血管（湿）年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）两大领域获得突破；另一个提升罗氏创新排名的新药批准是Lunsumio (mosunetuzumab)，一种CD20xCD3 BiTE。它用于三线复发或难治性滤泡性淋巴瘤，使罗氏得以抗衡与强生在此领域的产品。

       百时美施贵宝

       创新第5名，发明第7名

       Bristol-Myers Squibb在2023年的创新排名中上升了六位，但同时在发明排名中下降了六位。

       尽管BMS 462亿美元的收入中只有2.7%来自过去三年批准的药物，但BMS在过去一年中却获得了三种新药的批准。

       Opdualag（nivolumab/relatlimab）是BMS在不可切除或转移性黑色素瘤中的新药，BMS为他们最畅销的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）和LAG-3抑制剂 relatlimab寻找到了合适的接班人。Opdualag成为第 一个获得FDA批准的LAG-3 靶向剂，标志着BMS年度最大的创新。Opdualag 2022年第二季度获得5800万美元的销售额，成为黑色素瘤治疗的新标准。

       BMS在2022年获得的另一个重要新批准是Camzyos（mavacamten），使其成为 FDA批准的第 一个也是唯一一个针对阻塞性肥厚性心肌病（HCM）潜在病理生理学的变构和可逆心肌肌球蛋白抑制剂。第三款BMS的新药获批也是同类首 创，Sotyktu (deucravacitinib) 成为首 个获批用于治疗银屑病的变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。三个首 创新药的批准证明了BMS在创新方面的卓越表现。

       勃林格殷格翰

       创新第6名，发明第15名

       勃林格殷格翰从去年创新指数的第27位一路飙升至2023年的并列第6位，部分原因是它的新型疗法Spevigo首次获得FDA批准用于治疗全身性脓疱性银屑病（GPP）。这一新的批准以及该公司成功上市的一系列治疗方法为其收入增加了70亿美元。收入增长是由Jardiance（empagliflozin）和Ofev（nintedanib）推动的，这些药物在过去一年恩泽到创纪录的3000 万患者。

       Spevigo (spesolimab) 是BI最新批准的疗法，是一种白细胞介素36阻断剂，此次批准标志着GPP治疗的重大创新。

       2022年，BI的另一个里程碑是扩大了Jardiance治疗成人慢性心力衰竭的适应症。Jardiance在慢性心力衰竭获批之外也有很强的临床表现，与DPP-4抑制剂相比，心力衰竭风险降低了50%，与GLP-1受体激动剂相比降低了30%。

       礼来

       创新第6名，发明第4名

       在创新指数从2021年的第1名大幅下滑至去年的第10位之后，礼来在2023年创新指数中排名并列第6位。他们的产品线今年看起来也非常健康，在发明指数中并列第4。

       礼来在2022年的收入为285亿美元，创造了公司的历史纪录。2022年礼来的新增长得益于其乳腺癌新药Verzenio（abemaciclib），以及用于控制II型糖尿病患者血糖的Mounjaro（tirzepatide）的上市。展望未来，Mounjaro很容易成为礼来的顶级产品，除了II型糖尿病，Mounjaro有望在肥胖症市场大显身手（其肥胖症适应症尚未获批）。

       2022年，礼来还展示了其在临床实践数字解决方案创新方面的持续努力。除此之外，礼来的25.2%的研发/收入比在业内相对是表现最强劲的。

       吉利德

       创新第8名，发明第16名

       吉利德在创新榜上跃升7位，排名并列第8；但研发管线继续停滞不前，使其在发明指数中排名第16位。

       吉利德的增长在很大程度上是由他们的核心HIV产品组合推动的，特别是来自重磅炸 弹药物Biktarvy（bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide），销售额同比增长20%。吉利德的肿瘤销售额同比增长71%，得益于Trodelvy和细胞疗法产品（Kite) 。

       尽管在创新指数上表现出色，但吉利德的发明指数得分落后。这部分是由于吉利德与同类规模的制药公司相比，管道产品的数量低于平均水平。

       葛兰素史克

       创新第8名，发明第12名

       时隔一年后，葛兰素史克重新跻身创新榜前十名，而且发明和创新指数均出现跃升。创新的进步，主要受葛兰素史克疫苗特许经营权的成功推动。Priorix获得FDA批准，用于治疗儿童麻疹、腮腺炎和风疹；而Arexvy被批准用于预防60岁及以上人群由 RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD, Lower respiratory tract disease）。

       GSK的另一个堡垒，即其HIV专营权，也在2022年取得了胜利。其与J&J共同开发的HIV药物Cabenuva（cabotegravir 和 rilpivirine）获得了FDA的两个月给药批准。Cabenuva仍然是第 一个也是唯一一款针对病毒学抑制的HIV-1患者的长效治疗药物。

       莫德纳

       创新第10名， 发明第20名

       Moderna在创新指数中上升了7位，并在2023年跻身前10位，这在很大程度上归功于其对Spikevax的监管批准的巩固，Spikevax是其2剂mRNA疫苗（SARS-CoV-2病毒），此前仅在紧急使用授权下获得美国和欧盟的批准。

       在管线方面，Moderna在其他重点关注的疾病领域保持着稳健的市场步伐。他们在与Merck&Co.共同开发的研究性癌症疫苗显示出积极结果，该疫苗与Keytruda（pembrolizumab）联合在2b期KEYNOTE-942试验中达到了主要疗效终点。

       参考资料：

       Pharmaceutical Innovation and Invention Index 2023. IDEA Pharma. 2023.

       专栏作者

       哥哈骎

       南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；

       拥有Lean Six Sigma黑带认证；

       著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。