淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其中约有10%为霍奇金淋巴瘤（HL），含有RS（Reed-Sternberg）细胞为特征，其余不含RS细胞的淋巴瘤均属于非霍奇金淋巴瘤。尽管联合化疗和放疗的初始治疗使得HL的治愈率较高，但仍有约5%-10%的患者对于初始治疗无反应，且一线治疗后仍有15%-20%的患者出现进展或复发，这部分患者对创新的治疗药物和方案有着迫切需求。

       在这种背景下，Seagen公司的Adcetris（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗）应运而生。

       Adcetris由靶向CD30的单抗brentuximab和小分子毒 性药物MMAE，通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联而成，属于第二代ADC代表药物。其作用机制为：通过brentuximab的靶向作用，Adcetris富集于CD30表达的肿瘤细胞表面，经抗体介导的细胞内吞作用内化。此时，连接子被胞内蛋白酶水解、释放毒 性药物，MMAE与细胞质的微管蛋白结合，抑制细胞分裂、杀死肿瘤细胞。CD30在HL的RS细胞表面特异性表达，而在其他普通细胞中表达有限，因此成为治疗HL的理想靶点。

       2011年8月，Adcetris获FDA批准，用于ASCT（自体干细胞移植）失败或至少2种多药化疗方案治疗失败且不适合ASCT 的 R/R HL（复发/难治性HL）患者以及系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者。Adcetris成为自1977年以来首 个获批用于治疗HL的新药，也重新定义了HL的治疗格局。

       此次批准基于一项单臂II期临床试验，102例ASCT后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者经Adcetris治疗后，客观缓解率（ORR）达75%，完全缓解率（CR）达34%，疾病控制率（DCR）为96%。

       鉴于良好的治疗效果，此后，Adcetris继续拓展适应症。2018年3月，Adcetris联合化疗方案AVD（阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪），获FDA批准作为CD30阳性初治HL成人患者的一线治疗。

       此次批准基于一项名为 ECHELON-1的试验，研究共纳入1334例R/R cHL患者，与ABVD（阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）治疗组相比，Adcetris+AVD治疗组显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS）（HR=0.770，p=0.035）。

       2020年，Adcetris被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。

       迄今为止，Adcetris围绕cHL和sALCL，已获批六个适应症。随着适应症的拓展和商业化区域的增加，Adcetris的销售额也一路高涨。2019年，Adcetris在北美的销售额达6.3亿美元。2022年，Seagen全年总营收为20亿美元，其中Adcetris贡献了8.39亿美元，同比增长19%。今年第一季度Adcetris销售额为2.43亿美元，同比增长34%。

       除了Adcetris外，Seagen的ADC管线中还有Padcev、Tukysa和Tivdak等，深受资本关注。今年3月，辉瑞以430亿美元的高价收购了Seagen。就在Seagen平步青云的时候，这个ADC领域的头部玩家遭到了来自PD-1的打击。

       2023ASCO：Opdivo冲击HL的一线治疗

       在今年的ASCO大会上，百时美施贵宝公布了其PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab，纳武利尤单抗，俗称O药）与Adcetris的“头对头”研究结果。在这项名为SWOG-S1826的研究中，共招募近1000例未接受过既往治疗的III或IV期HL儿童和成人患者，旨在评估新诊断HL患者中的N-AVD（Opdivo组）与BV-AVD（Adcetris组）的疗效和安全性。

       试验结果显示，相比于BV-AVD组合疗法，N-AVD组合疗法能够将HL患者进展或死亡风险降低52%。在治疗1年后，N-AVD组PFS率为94%，BV-AVD组为84%。

       在安全性方面，N-AVD组看起来也更具优势。BV-AVD观察到11例死亡(7例死于不良事件)，N-AVD组死亡4例(3例死于不良事件)。N-AVD组≥3级血液学不良反应发生率为48.4%，BV-AVD组为30.5%。发热性 中性粒细胞减少(5.6% Opdivo vs 6.4% Adcetris)、肺炎(2.0% Opdivo vs 3.2% Adcetris)、ALT升高(30.7% Opdivo vs 39.8% Adcetris)和结肠炎(1% Opdivo vs 1.3% Adcetris)的发生率(任何级别)相似。

       根据试验数据可知，与Adcetris组相比，O药组具有更好的疗效和安全性，有望跻身HL一线治疗队列。Dana-Farber癌症研究所医学博士Oreofe Odejide在一份声明中表示，与Adcetris加AVD相比，Opdivo加AVD是“一种耐受性更好、持久缓解患者比例更高的新型护理标准”。这对于Adcetris来说，无疑是一个较大的打击。

       不过目前为止，本试验的OS数据尚未成熟，O药在HL一线治疗中的优势仅局限在PFS获益，最终能否转换为OS获益，还需继续观察。

       KEYNOTE-204研究：K药“头对头”战胜Adcetris

       事实上在O药之前，PD-1领跑者K药（Keytruda, 帕博利珠单抗）就已经头对头挑战Adcetris了。在一项名为KEYNOTE-204的研究中，Keytruda与Adcetris“头对头”比较在治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者中的疗效，主要终点为PFS和OS。研究共纳入304例cHL成人患者，随机分配至Keytruda组或Adcetris组。

       结果显示，Keytruda组与Adcetris组相比，PFS显著延长：13.2个月vs 8.3个月；客观缓解率（ORR）显著提高：65.6% vs 35.6%；部分缓解率（PR）：41.1% vs 30.1%；中位缓解持续时间（mDOR）：20.7个月 vs 13.8个月。另外Keytruda组疾病进展或死亡风险显著降低了35%。

       安全性方面，Keytruda组和Adcetris组的不良事件发生率相似：74.3% vs 77.0%。最常见的3-5级不良反应包括肺炎（Keytruda 4% vs Adcetris 1%），中性粒细胞减少（2% vs 7%）以及周围神经病（1% vs 3%）等。接受Keytruda治疗的患者中有13%的患者因治疗相关不良反应而造成停药，而接受Adcetris治疗的患者中有16%的患者因治疗相关不良反应而停药。

       基于该研究结果，2020年，FDA全面批准Keytruda用于既往经治HL患者的治疗。

       目前在后线治疗HL领域，国内的派安普利单抗、卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂，都已经成功获批。而在市场空间更大的一线治疗HL领域，O药是首 个挑战成功的免疫抑制剂。为了应对即将到来的危机，Adcetris聪明地选择了与O药联合。在CheckMate 812研究中，Seagen测试了Adcetris和O药组合用药在新诊断HL患者中的疗效，该研究旨在减少化疗的应用。数据显示，Adcetris+O药的响应率超过90％，88%的晚期HL患者和92%的早期HL患者对联合治疗产生了完全反应。

       从Adcetris在淋巴瘤的遭遇可以看出，就算发展如日中天的ADC药物也会遇到瓶颈，它并不能在每个肿瘤领域都得心应手。而开创了肿瘤免疫治疗的PD-1抑制剂虽然具有响应率不高的局限性，但它已然成为肿瘤免疫治疗的基石。在冲击HL一线治疗的研究中，O药已然显示出了疗效和安全性优势，下一步O药与Adcetris联合又将擦出怎样的火花，值得期待。

       参考:

       1.A novel enediyne-integrated antibody-drug conjugate shows promising antitumor efficacy against CD30lymphomas+.Mol Oncol.?2018 Mar;12(3):339-355.

       2.Bristol Myers' Opdivo keeps cancer at bay in more lymphoma patients than Seagen's Adcetris in PhIII: #ASCO23（endpts）.

       3.Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (KEYNOTE-204): an interim analysis of a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):512-524. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00005-X.