在已经结束的ASCO 2023大会上，多项关于LAG-3的研究被报道。其中信达生物公布了两项抗LAG-3单抗IBI110联合信迪利单抗研究，分别是一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交接部腺癌（G/GEJ AC）、一线晚期肝细胞癌（HCC）。

       在IBI110联合信迪利单抗一线治疗晚期HER2-胃癌或胃食管交界部腺癌（HER2- GC/GEJ AC）的疗效和安全性Ib期研究中，纳入了既往未经治疗、不可切除、局部晚期或复发的转移性HER2-GC/GEJ AC。在17例可评估患者中，所有患者都发生了任何级别的不良事件（TRAE）。最常见的TRAE是中性粒细胞计数下降（64.7%），白细胞计数下降（52.9%），血小板计数下降（52.9%）。

       中位随访13.1个月后，未确认和已确认的客观缓解率（ORR）分别为88.2%和64.7%；疾病控制率（DCR）为94.1%；中位反应持续时间（mDOR）为11.6个月，无进展生存期（PFS）为12.9个月。未达到中位总生存率（mOS），12个月OS发生率为70.6%。

       在IBI110联合信迪利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性的Ib期临床研究中，在27例可评估的既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者中，中位随访时间达12.2个月；ORR和DCR分别为29.6%和85.2%；mPFS为9.9个月；PFS数据尚未成熟，仍需继续随访；中位OS尚未达到。16例患者发生了三级或以上的TRAE。

       以上研究初步表明了IBI110在联合治疗中表现出了良好的疗效和可控的安全性，值得进一步探索。

       那么LAG-3有什么样的作用机制背景？其研发进展如何？

       LAG-3作用机制

       LAG-3（又称CD223），全名为淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene 3），是目前不少研究癌症免疫疗法的公司所关注的创新靶点，不过它的诞生至今已有30多年的历史。1990年左右，巴黎的免疫学家Frédéric Triebel教授在NK细胞系中克隆出了一个受体，即LAG-3。它是一种有4个胞外免疫球蛋白样结构域（D1-D4）的I型跨膜蛋白，在幼稚T细胞表面并不表达，但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8+T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。另外，研究还发现，抑制LAG-3可以重塑耗竭T细胞的活力。

       值得一提的是，LAG-3并不是一个简单的免疫检查点蛋白。在不同的细胞上，它会具有截然不同的功能。在T细胞表面，LAG-3是一个与T细胞相关联的共抑制性受体，对于激活的T细胞有着抑制作用。当CD8+T细胞表面的LAG-3结合了II类MHC（主要组织相容性复合体）分子时，如果T细胞受体还结合了抗原呈递细胞表面的I类MHC分子，那么LAG-3就会终止下游的钙信号，导致细胞因子生产的减少，以及免疫反应的衰退。这样的负反馈机制能在不需要免疫反应的时候很快将其关闭。正因如此，针对LAG-3的抗体能抑制其抑制性功能，使得CD8+T细胞能针对癌细胞产生更好的细胞毒 性反应。

       基于这一机制，BMS研发了LAG-3抗体relatlimab，这是一种抗LAG3的全人源IgG4单克隆抗体，主要与抗PD-1单抗Opdivo（Nivolumab）联用治疗多种实体瘤。

图1. LAG-3与PD-1相互作用机制，来源：BMS官网

       2022年3月，BMS宣布其双免疫疗法Relatlimab+Nivolumab固定剂量组合 Opdualag获FDA加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤。此次批准主要基于一项随机、双盲II/III期临床试验RELATIVITY-047。结果显示，在714例可评估的黑色素瘤患者中：

       Relatlimab–Opdivo组的mPFS为10.1个月，而Opdivo组为4.6个月；

       Relatlimab–Opdivo组的12个月PFS率为47.7%，而Opdivo组为36.0%；

       在安全性方面，Relatlimab–Opdivo组和Opdivo组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。

       目前正在对OS和ORR进行随访。

图2. RELATIVITY-047研究结果，来源：N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34

       随着Opdualag的获批，Relatlimab就此成为了首 款获FDA批准的LAG-3抗体，也宣告癌症免疫疗法领域迎来了近10年来首 款靶向全新免疫检查点的疗法。那么靶向LAG-3的药物研发进展如何呢？

       LAG-3抑制剂研发现状

       表1. LAG-3研究进展，来源：各公司官网、Biomedtracker

       MK-4280

       MK-4280是由MSD研发的一款抗LAG-3单抗，其与PD-1抑制剂Keytruda组成联合治疗方案，其中MK-4280能够阻断MHCII类受体与LAG-3之间的相互作用，抑制LAG-3上调，进而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应。2021年ASCO会议，MSD首次公布了MK-4280联合Keytruda治疗微卫星稳定性（MSS）结直肠癌（CRC）患者的I期临床试验数据，结果显示，在ORR方面，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1组（n=36）为11%，PD-L1 CPS <1组（n=35）为2.9%；在DCR方面，PD-L1 CPS ≥1组为36.1%，PD-L1 CPS <1组为14.3%；两组的mDOR均为10.6个月。

       BI-754111

       BI-754111是由勃林格殷格翰开发的一款靶向LAG-3的单克隆抗体，在剂量递增阶段的I期临床研究中，联合BI-754091（抗PD-1）治疗难治性实体瘤。后期的生物标志物分析显示，对治疗产生部分响应（PR）或稳定疾病（SD）的患者IFN-γ基因特征分数增高。此外，在治疗前活检标本中，PD-L1基因表达高的患者的治疗效果较好。

       SHR-1802

       SHR-1802是恒瑞医药自主研发和生产的人源化单克隆抗体，可激活和促进抗肿瘤T细胞应答，发挥抗肿瘤作用。目前，SHR-1802联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗及多靶点酪氨酸激酶抑制剂法米替尼治疗晚期实体瘤的I/II期探索性研究正在进行中。

       Tebotelimab

       Tebotelimab（特泊利单抗）是一款由MacroGenics开发的靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体，旨在同时阻断PD-1和LAG-3信号通路，以维持或恢复耗竭T细胞的功能。用于治疗头胃癌、乳腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。2018 年再鼎医药以2500万美元的首付款引进其在中国的权益。

       据此前披露的I期临床试验数据显示，Tebotelimab治疗DLBCL的ORR达到53.8%，且安全性良好。

       EMB-02

       EMB-02是一款基于岸迈 生物专有的Fabs-In-Tandem免疫球蛋白技术生成的双特异性抗体，可同时靶向PD-1和LAG-3。EMB-02在对抗PD-1抗体单药治疗耐药的临床前模型中显示出了显著的抗肿瘤活性，目前EMB-02针对晚期实体瘤患者的II期临床研究正在进行中。

       免疫治疗靶点LAG-3未来可期

       免疫检查点PD-1/L1、CTLA-4的抗体药物已获批上市，肿瘤免疫成为肿瘤治疗的重磅疗法。然而只有10%-30%的患者表现出持久的免疫反应。其原因在于肿瘤免疫微环境非常复杂，多个免疫检查点均在调控肿瘤免疫逃逸中发挥作用，因此寻找其它关键靶点有望提高免疫疗法的疗效。

       LAG-3作为免疫治疗2.0中的热门靶点，和PD-1通过不同信号通路诱导T细胞功能抑制，二者可产生协同作用。因此，LAG-3单抗与PD-1/L1单抗联用或者开发基于LAG-3和其它免疫检查点的双抗，可增强肿瘤免疫反应。相比于拥挤的PD-1/L1赛道，以LAG-3为靶点的药物开发尚属早期，未来前景可期。

       参考资料：

       1.Efficacy and safety of IBI110 in combination with sintilimab in first-line advanced HER2-negative gastric cancer or gastroesophageal junction cancer: Updated results from a phase Ib study.

       2.Efficacy and safety of IBI110 in combination with sintilimab and lenvatinb in first-line of advanced hepatocellular carcinoma: Preliminary results from a phase Ib study.

       3.LAG-3 Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Apr 27;13(9):2112. doi: 10.3390/cancers13092112.

       4.Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001014.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。