人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承担着信号传导，调节正常细胞的生长、存活、转化及凋亡的作用，HER家族在许多人类肿瘤中异常激活及过度表达，并且与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等众多肿瘤的临床病理特征及预后密切相关[1]。

       围绕HER家族在肿瘤治疗中的作用，已研发出了一系列的相关药物，这些药物主要分为两类：酪氨酸抑制剂（TKI）和单克隆抗体，但这两类药物都出现了原发性耐药和获得性耐药的问题。抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）实现了小分子化疗药物和单克隆抗体药物靶向治疗强强联合，为肿瘤的精准治疗提供了新的选择。

       本文将从HER家族特点、靶向HER的ADCs药物构建出发，对上市药物和临床研究进行介绍，探讨ADCs的临床应用前景。

       HER受体与ADCs药物的构建

       HER属于酪氨酸激酶型受体，HER家族包括4个成员，分别是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4），是RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK通路、PI3K-PDK1-Akt（PKB）通路等多个复杂信号网络的一部分。HER是横跨细胞膜的跨膜糖蛋白，HER家族成员的结构类似，由胞外配体结合域（ECD）、穿膜结构域（TM）和酪氨酸激酶活性的胞内域（ICM）三部分结构组成。胞外配体结合区提供配体结合的位点，跨膜区对激酶激活和信号传导起推动作用，胞内区具有酪氨酸激酶活性，在信号传导中起关键性作用。

       构建一款ADCs药物，主要考虑三个部分：单克隆抗体、连接子（linker）和细胞毒 性荷载[2]。ADCs药物的单抗部分承载了多重作用，一方面要抑制抗原受体的下游信号转导；另一方面起到药物靶向的作用，与肿瘤细胞的特异性靶抗原结合形成ADC-抗原复合物，介导ADCs药物入胞。早期ADCs药物研发都是基于现有的单抗基础之上，如在曲妥珠单抗（赫赛汀）的基础上构建ADCs。已上市的靶向HER的ADCs见下表1。

       表1. 已经上市的HRE家族单克隆抗体

       入胞后的复合物被肿瘤细胞内吞后进入细胞内部，最后与肿瘤细胞内的溶酶体结合。溶酶体内的酸性或者水解酶会裂解连接子并将细胞毒 性载荷在肿瘤细胞内释放，导致细胞的凋亡。

       为了实现治疗目的，连接子必须稳定，以避免药物过早释放和对正常组织的损害，按照连接子在细胞内的水解方式不同可以分为两类：

       一是可裂解连接子，是利用肿瘤微环境和正常生理环境的差异来释放小分子毒 性物质，可以进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感等。

       另一个是不可裂解的连接子，依靠细胞的溶酶体才能被降解。

       细胞毒 性荷载主要起到细胞杀伤作用，经过迭代，目前抗肿瘤ADCs药物开发中常用的细胞毒 性荷载主要集中于两种：一是DNA损伤药物，一是微管蛋白抑制剂[3]。

       靶向HER家族的ADCs药物

       HER2参与Ras/MAPK和PI3K/Akt信号转导途径，Ras/MAPK途径主要参与细胞有丝分裂，在促进肿瘤细胞增殖中具有重要的作用；PI3K/Akt途径在肿瘤细胞增殖和抗肿瘤细胞凋亡中起到关键性作用。HER2既是单抗的研究热点，也是ADCs的重要靶标，目前已经上市的靶向HER家族的ADC药物三款药物围绕HER2：T-DM1， DS-8201和RC48。

       靶向HER2的ADC

       ►T-DM1

       T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫赛莱）是第一个获得FDA批准用于乳腺癌的ADCs药物，携带的单抗靶头是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），HER2广泛用于胃癌、乳腺癌细胞；化疗药物是微管蛋白抑制剂小分子抑制剂细胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素类），以不可水解的硫醚键为连接子进行连接。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，由受体介导的内化，随后在溶酶体降解，在细胞内释放含有DM1。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡[4]。

       ►DS-8201

       DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，优赫得），由第一三共和阿斯利康推出。DS-8201携带靶头仍然是曲妥珠单抗（赫赛汀），而细胞毒 性药物则是喜树碱类药物，即拓扑异构酶1抑制剂Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽连接子，采用半胱氨酸残基的定点偶联，载药量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，并在全球不同地区获批上市7种适应症。

       ►RC48

       在国内，NMPA于2021年6月9日，附条件批准荣昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，爱地希）上市。RC48没有采用曲妥珠单抗，而是采用自研的人源化维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外区，以可裂解的val-cit为连接子，连接了抑制微管蛋白剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三线治疗。

       靶向EGFR的ADC

       Akalux

       围绕EGFR（HER1）靶向的ADCs则是2020年日本厚生省批准上市的光免疫疗法药物Akalux（ASP-1929），用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌，这是目前全球首次获批的头颈部肿瘤光免疫治疗药物。

       Akalux是由EGFR单抗西妥昔单抗（cetuximab）与光动力治疗药物IRDye700DX构成的抗体偶联药物，其独特之处在于利用抗体介导的靶向递送，实现IRDye700DX肿瘤部位富集，利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，同时避免对周围正常组织的损伤。

       临床研究中的ADCs

       ADCs药物研发已经是一片红海，大量的研发已经投入，HER家族也是当仁不让的重点，下表列举了部分临床研究中ADCs药物。

       表2. 部分进入临床研究的靶向HER家族的ADCs

       HER2作为经典的靶点，成功上市的药物也是最多的，因而HER2的赛道也更为拥挤，相关的开发也是有喜有忧。2023年3月1日，浙江医药宣布其子公司新码生物引进的HER2 ADC药物ARX788临床成功已经着手进行上市申请，科伦博泰的A166于2023年5月11日向CDE提出上市申请。然而今年5月15日，FDA未直接批准Byondis公司旗下的SYD985上市申请，同时Byondis公司也向EMA提出SYD985的上市申请，EMA至今尚未作出审批决定。

       相比于拥挤的HER2赛道，HER3由于受体本身结合力较低，不具备内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，在研发中没有受到重视，但现在也有许多企业在跃跃欲试。如第一三共开发的靶向HER3的ADC药物U3-1402，其是将靶向HER3单克隆抗体patritumab与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构建，目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。2022年8月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，第一三共已启动一项Ⅲ期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性，但研究尚在人员招募中。

       在EGFR（HER1）的赛道上，Amgen公司的AMG595是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1单克隆抗体与DM1偶联而成的ADCs，主要用于治疗恶性胶质瘤。但临床研究显示AMG595对一些EGFRvIII突变GBM患者有益，但作用有限[5]。此外，艾伯维的ABT-414也在GBM三期临床中未达到主要终点。国内EGFR的ADC药物如乐普生物的MRG003靶向EGFR，以MMAE为载荷，以可裂解连接子连接，用于治疗晚期实体肿如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外还有恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）等多家生物技术公司布局靶向EGFR的ADCs[6]。

       总结与展望

       靶向肿瘤细胞的过度表达的受体可以提高治疗药物的选择性，HER家族具有介导肿瘤细胞增殖、存活和转化相关的特性，在此基础上已探索出ADCs药物，这些ADCs药物上市以来市场反应良好。然而，ADCs药物的最终疗效受到多种因素影响，该领域也面临着诸多挑战和待优化之处，如抗体靶向性、药物递送效率、化疗药物效力低等问题。

       近年来，研究者的目光已经不仅仅局限于单抗，还逐步拓展到抗体片段、双特异抗体、单抗修饰降低ADCs副作用等方面……国内的ADCs药物研发虽起步晚，但在ADC的布局探索方面不逊于国外。相信在不远的将来，新型高效的抗体偶联药物将会不断涌现，为肿瘤患者带来更多希望。

       参考文献：

       [1] 杨伟斌, 刘志毅, 曹宽, 等. 表皮生长因子受体家族特点及与肿瘤关系的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2019,27(2):6.

       [2] 曾弘烨, 宁文静, 罗文新. ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2022(005):42.

       [3] Santos E, Nogueira K, Fernandes L, et al. EGFR targeting for cancer therapy: Pharmacology and immunoconjugates with drugs and nanoparticles[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020,592:120082.

       [4] 周磊, 张国宁, 王菊仙, 等. 美登素类抗体药物偶联物研究进展[J]. 中国新药杂志, 2016,25(22):10.

       [5] Rosenthal M, Curry R, Reardon D A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of anti-EGFRvIII antibody-drug conjugate AMG 595 in patients with recurrent malignant glioma expressing EGFRvIII[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2019,84(2):327-336.

       [6] Discovery of a novel EGFR targeting antibody-drug