中国国家药品监督管理局批准依库珠单抗（eculizumab）注射液（商品名：舒立瑞®，Soliris®）用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的难治性全身型重症肌无力（gMG）成人患者。依库珠单抗是中国首 个也是唯一一个获批用于治疗gMG的补体抑制剂*。

       此次依库珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，主要是基于一项关键III期临床试验（REGAIN研究）有效性和安全性的结果[1]。研究结果显示，依库珠单抗对先前免疫抑制治疗失败，并因严重的未解决的症状所困扰的抗AChR抗体阳性的gMG患者有临床获益。这些患者发生肌无力危象等病情恶化、需要住院治疗和重症监护的风险更高[2]-[7]。

       REGAIN研究表明，与安慰剂组相比，接受依库珠单抗治疗的抗 AChR 抗体阳性的难治性 gMG 患者在肌肉力量以及生活质量方面的MG-ADL评分获得快速且持续的改善[1]。为期六个月的REGAIN研究显示出的改善，在超过130周的开放标签扩展期研究中得到了持续[1]。

       gMG 是一种罕见的、慢性的，由神经肌肉接头传递障碍引起的自身免疫性疾病，可导致肌肉功能丧失和严重衰弱[8]。

       山东大学齐鲁医院副院长、神经内科主任焉传祝教授表示："我们很高兴看到依库珠单抗针对难治性gMG的适应症在中国获批，临床上这一类对传统治疗不耐受或有禁忌、疾病控制不佳的难治性gMG患者如果没有得到适当的控制，发生危及生命危象的风险较高。依库珠单抗在全球范围内的使用数据证明其对难治性gMG的疗效，我们也期待有更多的患者可以从中获益，提高生活质量。"

       瑞颂制药首席执行官 Marc Dunoyer 表示："gMG 的症状复杂多样，会造成视物、行走、讲话、吞咽和呼吸困难，严重影响患者及其家人的日常生活，因此治疗领域的创新需求非常迫切。依库珠单抗是全球首 个用于gMG治疗的C5补体抑制剂，我们非常高兴能将其引入中国。矢志创新，我们也将继续为中国及全球的罕见病患者带来更多创新药物。"

       阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊先生表示："让患者获得高质量的医疗服务是我们不变的初心。我们不仅将全面、快速引进全球的创新药品，也将持续协同各地政府及合作伙伴助力罕见病创新药可及，支持建设健全罕见病诊疗生态体系，为gMG以及更多罕见病社群构筑罕见病规范化诊疗及保障的防护网，合力创造一个不再罕治的未来。"

       依库珠单抗的安全性和耐受性在其主要治疗期及开放标签扩展研究期间的结果一致[1]。主要治疗期间最常见的不良反应是头痛和上呼吸道感染[1],[9]。

       截至目前，依库珠单抗已在中国获批用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），并在全球多个国家和地区获批多项适应症。

       2021年9月，阿斯利康在中国成立罕见病事业部，并持续引入创新的罕见病药物。阿斯利康全球持续推动多个罕见病领域创新，涉及补体和非补体系统，包括PNH、aHUS、gMG、视神经脊髓炎谱系疾病、低磷酸酯酶症、IgA肾病、狼疮肾炎和淀粉样变性等罕见疾病领域。

       关于全身型重症肌无力

       全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种罕见的、自身免疫性疾病，主要表现为肌肉功能丧失、骨骼肌波动性无力及严重衰弱[8]。

       乙酰胆碱受体（AChR）抗体是MG最常见的致病性抗体，约80%的患者可检测到AChR抗体，这意味着AChR抗体与神经肌肉接头（NMJ）的信号受体结合[8],[10]-[13]。这种结合激活了补体系统，补体在先天免疫和抗体介导的免疫中起着重要作用，补体的激活导致膜攻击复合物 (MAC) 的形成，从而导致神经肌肉接头传递障碍，进而引发神经肌肉传递异常和与 MG 相关的特征性肌肉无力[8]。

       gMG在任何年龄段均可发病，40岁以前女性多于男性，60岁以后男性多于女性[4],[14],[15]。最初的症状可能包括言语不清、复视、眼睑下垂和缺乏平衡；随着疾病的进展，可能会出现更严重的症状，如吞咽障碍、窒息、极端疲劳和呼吸衰竭[16],[17]。

       关于Ⅲ期REGAIN及开放标签扩展期研究

       REGAIN研究是一项为期26周的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心研究，评估了依库珠单抗在难治性gMG成人患者中的有效性及安全性。该研究在北美、拉丁美洲、欧洲和亚洲招募了125名抗AChR抗体阳性的难治性gMG患者。患者入组时既往都接受过至少两种免疫抑制剂治疗失败，或至少接受一种免疫抑制剂治疗失败并需要长期血浆置换或静脉注射免疫球蛋白，且重症肌无力日常生活能力（MG-ADL）量表总分≥6分[18]。

       在26周研究中，患者1:1随机入组接受依库珠单抗或安慰剂的治疗。最初四周诱导治疗期，每周给药 900mg， 第五周给药 1200mg，此后维持每两周给药1200 mg。研究的主要终点是从基线至第26周的MG-ADL总分变化，三个次要终点分别是重症肌无力定量评分（QMG）、肌无力综合评分及肌无力生活质量15项量表较基线的变化，均采用最差秩协方差分析进行评估[9]。

       完成26周随机对照研究的患者有资格进入到开放标签的扩展期研究，继续评估依库珠单抗长期治疗的安全性和有效性。94%（117/125）的患者参加了开放标签的扩展期治疗，其中56人继续接受依库珠单抗治疗，61人从随机接受安慰剂治疗转为接受依库珠单抗治疗。该扩展期研究已于2019年1月完成[19]。

       关于依库珠单抗

       依库珠单抗是全球首 个C5补体抑制剂，通过选择性抑制末端补体C5的激活来发挥作用。补体系统是人体免疫系统的重要组成部分，但当补体以不受控制的方式被激活，可能导致机体攻击自身健康细胞。依库珠单抗在诱导剂量期后每两周静脉给药一次。

       依库珠单抗已在美国、欧盟、日本和中国等市场批准其用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)，非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)，特定的全身型重症肌无力（gMG）成人患者。此外，依库珠单抗还在美国、欧盟、日本获批用于治疗特定的视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD)成人患者。

       依库珠单抗不适用于志贺毒素大肠杆菌引起的溶血性尿毒综合征(Shiga-toxin E. coli-related haemolytic uraemic syndrome)的治疗。

       关于瑞颂制药

       瑞颂制药是阿斯利康罕见病业务子公司，2021年，阿斯利康收购瑞颂制药进军罕见病领域。深耕罕见病领域30多年，瑞颂制药致力于为罕见病患者及其家庭提供改变生命的药物。瑞颂制药的研发重点布局补体系统新型分子和靶点，关注血液、肾 脏、中枢神经系统、代谢、心血管和眼科六大疾病领域。瑞颂制药总部设在马萨诸塞州的波士顿，并在全球各地设有办事处，惠及全球50多个国家的患者。

       关于阿斯利康

       阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、包括心血管肾 脏及代谢、呼吸及免疫、疫苗及感染在内的生物制药以及罕见病等领域。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。

       关于阿斯利康中国

       阿斯利康自1993年进入中国以来，专注中国患者需求最迫切的治疗领域，包括肿瘤、心血管、肾 脏、代谢、呼吸、消化、罕见病、疫苗抗体及自体免疫等，已将近40种创新药物带到中国。阿斯利康中国总部及全球研发中国中心位于上海，并在无锡、泰州、青岛分别建立全球生产供应基地，已向近70个全球市场输送优质药品。近年来，公司分别在北京、广州、杭州、成都、青岛设立区域总部。阿斯利康还携手合作伙伴，通过打造包括中国智慧健康创新中心（CCiC）、国际生命科学创新园（iCampus）、阿斯利康中金医疗产业基金在内的创新"三驾马车"，构建多元化的国际创新健康生态圈，共同促进区域经济以及大健康行业的长足发展。今天，中国已经发展成为阿斯利康全球第二大市场。

       参考资料

       1. Soliris (eculizumab). Chinese prescribing information; 2023.

       2. Silvestri N, Wolfe G. Treatment-refractory myasthenia gravis. J. Clin Neuromuscul Dis. 2014;15(4):167-178.

       3. Suh J, Goldstein JM, Nowak RJ. Clinical Characteristics of Refractory Myasthenia Gravis Patients. Yale J Biol Med. 2013;86(2):255-260.

       4. Howard JF. Clinical Overview of MG. 2015. Available here. Accessed March 2022.

       5. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2008;37(2):141-9.

       6. Souayah N, Nasar A, Suri MF, et al. Int J Biomed Sci. 2009;5(3):209-214.

       7. Engel-Nitz N, et al. Poster 146; ICNMD 2016.

       8. Howard JF. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Annals of The New York Academy of Sciences. 2017;1412(1), 113-128.

       9. Howard JF, Utsugisawa K, Benetar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurology. 2017;16(12), 976-86.

       10. Anil R, Kumar A, Alaparthi S, et al. Exploring outcomes and characteristics of myasthenia gravis: Rationale, aims and design of registry - The EXPLORE-MG registry. J Neurol Sci. 2020;414:116830.

       11. Oh SJ. Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis current status. Journal of Clinical Neurology. 2009;5(2):53-64.

       12. Tomschik M, Hilger E, Rath J, et al. Subgroup stratification and outcome in recently diagnosed generalized myasthenia gravis. Neurology. 2020;95(10):e1426-e1436.

       13. Hendricks TM, Bhatti MT, Hodge D, et al. Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. Am J Ophthalmol. 2019;205:99-105.

       14. Myasthenia Gravis. National Organization for Rare Disorders (NORD). Available here. Accessed March 2022.

       15. Sanders DB, Raja SM, Guptill JT, et al. The Duke myasthenia gravis clinic registry: I. Description and demographics. Muscle & Nerve. 2020;63(2), 209-216.

       16. Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. 2020. Available here. Accessed March 2022.

       17. Ding J, Zhao S, Ren K, et al. Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology. 2020;20(238).

       18. ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy of Eculizumab in Refractory Generalized Myasthenia Gravis (REGAIN STUDY). NCT Identifier: NCT01997229. Available online. Accessed March 2023.

       19. Muppidi S, et al. Muscle Nerve. 2019;60(1):14-24. doi:10.1002/mus.26447.