6月12日，阿斯利康宣布FDA已受理其AKT抑制剂Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）的新药申请（NDA），同时被授予了优先审评资格，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长 因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。据悉，FDA将在今年第四季度做出审评决定。

       Capivasertib是一款靶向三种AKT亚型（AKT1/2/3）的高效选择性抑制剂。此项NDA是基于一项代号为CAPItello-291的III期临床试验数据。

       图1. Capivasertib药物知识图谱，来源：药渡数据

       CAPItello-291是一项全球多中心、随机双盲III期临床试验。研究共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂治疗期间或之后疾病复发或进展。研究旨在评估Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的疗效和安全性。

       无进展生存期（PFS）方面，在全体人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，HR=0.60（0.51-0.71，P＜0.001）。

       在AKT通路异常人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月，HR=0.50（0.38-0.65，P＜0.001）。

       在AKT通路未改变人群中（包括状态未知），两组的中位PFS分别为7.2个月和3.7个月，HR=0.70（0.56-0.88，P＜0.001）。

       客观缓解率（ORR）方面，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的ORR分别为22.9%和12.2%；AKT通路改变人群中，两组的ORR分别为28.8%和9.7%。

       安全性方面，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组出现任何不良事件的比例分别为96.6%和82.3%。

       尽管在分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，但早期数据令人鼓舞。该试验将继续评估关键次要终点OS。

       此次Capivasertib获优先审评资格，意味着AKT靶点在经历了多年艰难探索后终于迎来胜利的曙光。那么AKT靶点有什么样的作用机制？其研发进展如何？

       AKT作用机制

       AKT，也称为磷酸激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由三个基因（AKT1、AKT2和AKT3）编码。其中AKT1和AKT2存在较为广泛。AKT1可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是许多类型癌症发生的主要因素；AKT2在褐色脂肪、骨骼肌和肝 脏等胰岛素反应组织中升高，是胰岛素信号通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运。AKT2缺失导致小鼠轻度生长缺陷并表现出糖尿病表型（胰岛素抵抗）。AKT3主要在大脑中表达，其作用机制尚不清楚。

       在肿瘤细胞中，AKT1参与细胞增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制细胞凋亡；AKT2调节细胞骨架动力学，有利于肿瘤的侵袭和转移；AKT3在肿瘤发展中的作用目前则仍存在争议。

       AKT作为PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种细胞功能中发挥着关键作用。目前AKT已被证明可以作为多种疾病的治疗靶点，如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等，因此，AKT也吸引到了制药巨头和研究机构的关注。

       AKT靶向药物研发进展

       尽管AKT是肿瘤靶向治疗的一个极具潜力的靶点，但由于AKT亚型的高度同源性，使得开发选择性的AKT抑制剂异常困难。最早介入AKT抑制剂探索的公司和产品，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206等均以失败告终。

       随着近年来对AKT作用机制的不断探索，在AKT抑制剂研发领域，已逐渐取得一定的积极进展。

       除了阿斯利康的Capivasertib外，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、来凯医药的afuresertib（LAE002）均已进入关键临床研究阶段，构成了全球AKT研发的第一梯队。

       与此同时，国内还有海昶生物的WGI-0301、正大天晴的NTQ1062、珍宝岛药业的HZB0071和浙江大学的Hu7691，研发进度靠前。

       表1. AKT抑制剂研发进展，来源：公开资料、公司公告

       Ipatasertib

       Ipatasertib是罗氏研发的一款口服、高度特异性的AKT抑制剂。在一项代号IPATential150的随机对照、双盲III期临床试验中，研究者评估了ipatasertib联合阿比特龙一线治疗转移性前列腺癌（mCRPC）的疗效。

       该研究共纳入1101例患者，被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松（ipatasertib组），另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗（安慰剂组）。结果显示，在PTEN（一种抑癌基因）丢失的患者中，ipatasertib组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂组的16.5个月。对于没有PTEN缺失的患者，从亚组分析结果看，没有明显的rPFS延长。

       这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。

       Afuresertib

       Afuresertib是来凯医药于2018年获诺华授权引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，强效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶，可抑制多种组织来源（包括乳腺、血液、结肠、卵巢和前列腺等）肿瘤细胞系的增殖，在多项临床试验中展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。

       在临床前研究中，afuresertib已证实其在铂耐药卵巢癌细胞系中恢复铂/紫杉醇敏感性的能力。在诺华进行的Ib期研究中，afuresertib在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效，ORR为32.1%，PFS为7.1个月。

       目前正在进行III期临床研究，旨在评价afuresertib+信迪利单抗+化疗（白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛）联合治疗抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤患者的疗效和安全性。

       WGI-0301

       WGI-0301是新一代反义核酸AKT抑制剂，其采用了海昶生物具有全球知识产权保护的QTsomeTM核酸递送技术，解决了核酸胞内摄取效率低以及靶向性不足等关键问题，很好地满足了肝癌治疗需要。其I期临床试验旨在探索WGI-0301单药在实体瘤患者中的安全性、耐受性，以及初步的药代动力学、药效等数据。II期临床计划将于中美同步开展，以肝癌患者为主要受试群体，探索WGI-0301与PD-1、索拉菲尼等标准治疗联合用药的安全性、耐受性及有效性。

       除肿瘤适应症外，DermBiont公司还开发了一款AKT外用制剂SM-020，治疗脂溢性角化病，处于Ⅱ期临床研究中。

       小结

       AKT介导的信号通路在肿瘤细胞代谢、存活、增殖、组织侵袭以及对化疗和靶向药物的耐药机制中发挥着重要作用，是抗肿瘤治疗中极具前景的靶点。未来AKT抑制剂的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口，以期发现疗效更好、更安全的临床药物。

       目前阿斯利康有望率先撞线，罗氏、来凯医药紧随其后，不过新药研发格局变幻莫测，未来谁能在AKT赛道上笑傲江湖，我们拭目以待。

       参考资料：

       1. What Does the“AKT” Stand for in the Name“AKTKinase”? Some Historical Comments. Comments. Front. Oncol. 10:1329.

       2. Recurrent AKT mutations in human cancers: functional consequences and effects on drug sensitivity. Oncotarget. 2016 Jan26; 7(4): 4241–4251.

       3. Nicholas C Turner, Mafalda Oliveira, Sacha Howell, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. 2022 SABCS abstract GS3-04.

       4. Genentech's IPATential 150 Study Evaluating Ipatasertib in Combination With Abiraterone and Prednisone/Prednisolone Met One of Its Co-Primary Endpoints.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。