PD-1/L1之后，人们都在翘首以盼下一个免疫检查点的重磅炸 弹，TIGIT曾被寄予厚望。然而，它的研发之路历经坎坷。罗氏、默沙东等药企的折戟，使TIGIT靶点的前途蒙上一层阴影。不过，这并不代表TIGIT靶点就此失败。在今年的ASCO大会上，罗氏公布了其TIGIT单抗联合治疗肝癌的最新临床数据，为历经挫折的TIGIT靶点带来了新的希望。那么一路走来，TIGIT靶点经历了什么？肝癌适应症能让TIGIT逆风翻盘吗？

       TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）是免疫细胞上的一种蛋白质受体，和PD-1类似，起到抑制免疫反应的作用，肿瘤细胞可以利用TIGIT来逃避免疫系统的攻击，实现免疫逃逸。研究表明，在肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这就意味着单纯使用PD-1抑制剂不会恢复大多数NK细胞的战斗力。在使用动物模型验证后，发现抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。因此，TIGIT有望成为新一代免疫治疗靶点。

       TIGIT靶点作用机制

       图片来源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937

       屡战屡败

       TIGIT靶点折戟肺癌研发

       在一众涉及TIGIT靶点研发的药企中，罗氏投入最大。2002年，罗氏子公司基因泰克的研发团队首次发现TIGIT靶点，不过当时并未引起该研发团队的关注。直到2009年，基因泰克的研发团队在Nature Immunology发表文章，TIGIT第一次和世人见面。之后很长一段时间，相关研究仍以基因泰克为主。

       2016年，罗氏开启了其TIGIT抗体Tiragolumab的临床试验。Tiragolumab是罗氏研发的一种具有完整Fc区的新型免疫检查点抑制剂，能够特异性地结合TIGIT，重新激活免疫反应。临床前研究表明，tiragolumab与其PD-L1单抗阿替利珠单抗（Tecentriq）联合使用能够发挥互补作用。

       2020年5月，罗氏公布了名为CITYSCAPE的TIGIT+PD-L1联合疗法II期临床试验的双阳性完整研究结果。该研究旨在评价tiragolumab联合Tecentriq对比安慰剂联合Tecentriq作为PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗的疗效和安全性。数据显示，该联合疗法不仅显著提高患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），还缩小了31%的转移性肺癌患者的肿瘤，是单独使用Tecentriq的两倍。

       亮眼的成绩使TIGIT研发热度迅速蹿升。默沙东、吉利德、BMS、诺华等跨国巨头们纷纷入场。然而，罗氏却没能将这种获益成功延续至III期临床，这种在肺癌中的协同抗肿瘤疗效也未能在其他药企的临床试验中得以再现。

       罗氏SKYSCRAPER-02研究

       小细胞肺癌

       2022年3月，罗氏宣布，Tiragolumab+Tecentriq+化疗的联合方案的Ⅲ期临床SKYSCRAPER-02研究失败，未达到其PFS主要终点。SKYSCRAPER-02研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在评估在未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，Tiragolumab联合Tecentriq+化疗的有效性和安全性。

       结果显示，Tiragolumab联合Tecentriq+化疗组与Tecentriq+化疗组的中位PFS分别为5.4个月vs5.6个月；总生存期（OS）分别为13.6个月vs13.6个月；两组不良事件（AE）发生率相似。研究表明，对于未经治疗的ES-SCLC患者，与Tecentriq+化疗组相比，Tiragolumab+Tecentriq+化疗组无法显著延长PFS和OS。

       SKYSCRAPER-02研究结果

       图片来源：参考2

       罗氏SKYSCRAPER-01研究

       非小细胞肺癌

       作为免疫疗法难啃的骨头，SCLC的失败尚且有情可原。然而在NSCLC的失利，无疑打击了市场的信心。2022年5月，罗氏宣布第二个Ⅲ期临床失败，tiragolumab+ Tecentriq一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。

       领头药企在两项关键临床试验的失败，给TIGIT的未来增添了巨大的不确定性。罗氏之后，其他药企也未带来好消息。

       默沙东KeyVibe-002研究

       非小细胞肺癌

       今年3月16日，默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A 治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。

       KeyVibe-002研究旨在评估MK-7684A治疗转移性复发性NSCLC的疗效。结果显示，与多西他赛治疗组相比，MK-7684A 单独治疗在PFS的主要终点上未达到统计学意义的改善，且MK-7684A的疗效不如多西他赛。

       除了罗氏和默沙东在肺癌领域的惨败，今年2月，BMS由于毒 性原因，直接终止了其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分，旨在评估在IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者的疗效。

       另一家大药企诺华，尽管没有放弃TIGIT单抗的研发，但其研发TIGIT的进度放慢了。其曾计划于2022年底开始的一项TIGIT的III期研究，并未如期进行。

       目前为止，在布局TIGIT的MNC里，无论是SCLC还是NSCLC，都没有做出积极结果。那么，在肺癌以外的适应症领域，能否做出突破呢？

       肝癌能让TIGIT靶点逆风翻盘吗？

       在今年的ASCO官网摘要信息中，罗氏公布了Tiragolumab联合疗法一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的早期数据。在这项名为Morpheus-Liver的Ib/II期研究中，共纳入58例既往未接受过治疗的uHCC患者，被随机分为两组，分别接受Tecentriq+贝伐珠单抗或Tiragolumab+Tecentriq+贝伐珠单抗治疗。

       结果显示Tiragolumab联合治疗组的ORR为42.5%，对照组为11.1%；Tiragolumab联合治疗组的中位PFS为11.1个月，对照组为4.2个月。在PD-L1+和PD-L1-两个亚组中，观察到类似的Tiragolumab联合治疗组的ORR和PFS获益的结果。

       尽管纳入受试者人数和适应症不一样，不过由于试验方案类似，我们将Morpheus-Liver研究数据与当初引发轰动的肺癌早期研究CITYSCAPE的结果相比，ORR：42.5% vs 38.8%（Morpheus-Liver vs. CITYSCAPE）；PFS：11.1个月vs5.6个月（Morpheus-Liver vs. CITYSCAPE）。经过初步对比发现，此次肝癌适应症的早期数据更有优势。

       不过由于Morpheus-Liver研究样本量较小，TIGIT靶点究竟能否在肝癌领域成功，仍被蒙上了一层未知。

       因为能和PD-1药物产生协同效果，联用发挥出1+1＞2的效果，因此TIGIT被认为是最有潜力的免疫检查点之一。虽然TIGIT的未来尚不明朗，但并未影响TIGIT赛道的研发热潮。公开数据显示，全球目前有超过50个TIGIT项目在开发。国内企业同样也是TIGIT靶点的重度参与者：康方生物、君实生物、恒瑞医药、百奥泰、步长制药等纷纷入局。

       此次TIGIT靶点在肝癌领域初步临床结果的胜利，为这一细分赛道重新注入了信心，数据公布后，TIGIT赛道的一众参与者股价也被拉升。不过有罗氏在肺癌领域的失败先例在前，目前业界对肝癌领域的前景仍然持观望态度。新药研发领域从不缺乏探索冒险精 神，在这个九死一生的创新药研发行业里，吸取教训继续前行，如何从临床上让患者受益才是更关键的主题。相信随着对TIGIT靶点认识的不断加深，终将迎来上岸者。

       参考来源

       1.Yu X, Harden K D, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009.

       2.Rudin CM, Liu SV, Lu S, et. al. SKYSCRAPER-02: primary results of a phase III, randomized, double-blind, placebo controlled study of atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CE) with or without tiragolumab (tira) in patients (pts) with untreated extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 17):LBA8507.

       3.Looking beyond Roche’s Tigit bombshellhttps://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/looking-beyond-roches-tigit-bombshell.

       4.2023 ASCO abstr4010.