免疫检查点是指一类由免疫细胞产生、负责调控免疫应答持续性与免疫耐受的信号通路分子，通过刺激性或抑制性调控免疫细胞活化，在自身免疫病以及癌症免疫监控中发挥作用。免疫检查点抑制剂能够阻断肿瘤引发的免疫抑制（逃逸），目前靶向PD-1/PD-L1，CTLA-4的抗体在已在几种类型的癌症阻断免疫治疗中获得了激动人心的临床成功。

       关于VISTA

       T细胞活化的V结构域Ig抑制因子（VISTA）是一个潜力免疫抑制剂靶点，它是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体，与CTLA-4、PD-1/PD-L1一样同属于B7家族分子。VISTA与PD-L1具有较高的同源性，但作用机制不同。VISTA以组成型表达于初始T细胞（Na?ve T-cell），能独立抑制T细胞活化以维持T细胞静息状态。

       研究发现，—部分免疫阻断治疗耐药性案例中VISTA表达显著上调，可能是VISTA迫使T细胞进入静息状态而导致本该在T细胞活化阶段或效应阶段发挥作用的靶向抗体失去了“用武之地”。

       与外周淋巴结相比，VISTA 在肿瘤微环境 (TME) 中的骨髓来源抑制细胞（MDSCs） 中更丰富，在TME低氧环境下VISTA表达显著上调，可减少TLR信号传导和细胞迁移，通过重编程髓细胞减少TNF-α等促炎细胞因子、增加IL-10等抗炎介质来促进髓细胞免疫抑制功能；通过促进由激活诱导的T细胞死亡来提高外周免疫耐受。

       临床前研究发现，敲除VISTA基因或用抗体阻断VISTA会大大上调T细胞介导的抗肿瘤免疫力，导致抗原特异性T细胞显著扩增、对T细胞受体和细胞因子刺激产生更强的响应，免疫耐受性降低。

       可能由于单一阻断VISTA通路虽然能解除对初始T细胞的抑制，但在T细胞致敏和效应阶段还有其他免疫检查点能发挥抑制作用，大多数描述有效 VISTA治疗模型都依赖于组合方法。

       进一步的研究也证明多靶点联合治疗在多个阶段阻断对T细胞的免疫抑制可能是更为理想VISTA抑制剂开发策略：在CT26结肠癌小鼠模型中的靶向VISTA和PD-L1联合治疗导致所有治疗小鼠的肿瘤消退和长期存活，与任一单一疗法形成鲜明对比；B16荷瘤小鼠经低剂量(250rads)照射和4剂量GM-CSF分泌细胞疫苗(GVAX)处理后，用VISTA和PD-L1单抗联合治疗显示出显著的生存优势和肿瘤根除率。

       此外，VISTA是负责调控T细胞对自身抗原免疫反应的关键。多项动物实验表明，VISTA可抑制免疫细胞活化增殖，减少炎症介质的释放，缓解多种自身免疫性疾病。因此，VISTA还被认为是一种潜在的免疫治疗靶点。

       VISTA靶点研究进展

       目前，全球还没有针对VISTA靶点的抑制剂获批上市，但已出现多款在研药物，详见下表。其中KVA12.1进展较快，已进入2期临床。Curis公司拥有两款VISTA靶向药，即CI-8993和CA-170。

       全球部分在研VISTA靶向药

       来源：药渡数据

       ►KVA12123是潜在的BIC VISTA阻断免疫疗法。在临床前模型中，KVA12123在冷肿瘤中显示出很强的单药疗效，并且与其他检查点抑制剂联用时可互补疗效。在临床前毒理学研究中，KVA12123耐受性良好，导致细胞因子释放综合征 （CRS）的IL-6和 TNF-α水平无变化。2022年10月，Kineta与默沙东达成研究合作协议，开发KVA12123/Keytruda（Pembrolizumab）组合疗法治疗晚期实体瘤。

       ►CA-170是一种选择性PD-L1/VISTA靶向口服小分子肽类双重拮抗剂。临床前研究显示：CA-170在多种肿瘤模型中表现出了类似抗PD-1或VISTA抗体的抗肿瘤作用。2019年EMSO上公布的CA-170治疗多种类型肿瘤（包括头颈部鳞状细胞癌，非鳞非小细胞肺癌（nsNSCLC），MSI-H阳性实体瘤和霍奇金淋巴瘤）的2a期临床数据显示：CA-170显示出良好的安全性和有效性，总体临床获益率 51.8%，其中nsNSCLC的临床获益率>70%。

       ►CI-8993是一种拮抗VISTA的、具有活性Fc的单克隆IgG1κ抗体。临床前研究表明，CI-8993能增加外周肿瘤特异性T细胞数量，增强TME中肿瘤反应性T细胞的浸润、增殖和效应功能；可通过减少髓源性免疫抑制单核细胞和粒细胞、增加TME中活化DC细胞来改变TME的抑制特征，从而增强T细胞介导的免疫反应。该药最初由ImmuNext和Janssen合作开发，但由于1期临床试验中1位患者出现了与细胞因子释放综合征相关的短暂剂量限值副作用，强生终止了该研究，后来Curis从ImmuNext获得CI-8993用于癌症治疗的开发和商业化独家授权。

       ►W0180是皮尔法伯研发团队开发的VISTA靶向单抗，体外实验表其刺激NK细胞增殖并诱导NK细胞和单核细胞激活细胞因子，促进T细胞活化。临床前研究表明，在非人类灵长类动物中W0180单抗单一输注治疗可潜在地产生针对外源性抗原的特异性CD8+ T细胞反应，有效增强 CD8+ T细胞对肿瘤抗原的活性。

       ►HMBD-002是Hummingbird Bioscience开发的第一个不依赖Fc的IgG4型拮抗性抗VISTA单克隆抗体，可阻断VISTA与潜在配体间的相互作用，解除对T细胞活性的抑制，在小鼠模型中促使TME向抗肿瘤表型重塑，向以Th1/Th17反应为特征的促炎性表型的明显转变，在临床前结直肠癌、肺癌和乳腺癌的人源化小鼠癌症模型中表现出对肿瘤生长的有效抑制。值得一提的是，HMBD-002由AI指导开发，靶向VISTA特有C-C'环上一个保守的特定功能表位。

       ►PMC-309是一种新型抗VISTA抗体。2022年12月，PharmAbcine与MSD达成临床合作协议，联合开发PMC-309/Keytruda(Pembrolizumab)组合疗法。

       ►SNS-101是Sensei Biotherapeutics开发的一种条件激活的单克隆IgG1抗体，旨在低pH肿瘤微环境中选择性地阻断VISTA检查点。临床前研究表明，SNS-101作为单一疗法具有抑制肿瘤生长的潜力，可显著增强PD-1阻断剂的抗肿瘤作用，并降低细胞因子释放综合征的风险。Sensei Biotherapeutics计划评估SNS-10作为单一疗法或与再生元的PD-1抑制剂Cemiplimab联合使用作为实体肿瘤患者的一种新疗法。

       ►SG7是斯坦福大学研究人员用酵母表面展示设计构建的一种拮抗性VISTA抗体，与人类、小鼠食蟹猴VISTA具有高亲和力，与VSTB112竞争VISTA结合，可阻断VISTA与PSGL-1和VSIG3蛋白的相互作用并抑制其功能。在小鼠实验中，SG7可在多种同系小鼠模型中减缓肿瘤生长（与抗PD-1联合使用），抑制VISTA并帮助恢复正常T 细胞活化。

       总   结

       作为肿瘤和自身免疫性疾病治疗的一个潜力靶点，当前VISTA靶点药物的开发更趋向于治疗肿瘤。上述药物均是VISTA抑制剂，从其进展来看，在研VISTA抑制剂多与PD-1单抗联合来治疗肿瘤。期待未来VISTA靶点可以像PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制剂靶点一样在肿瘤免疫治疗领域大放异彩。