肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的核心手段之一。近年来，肿瘤免疫检查点抑制剂，包括PD-(L)1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG-3抑制剂等，其临床作用已在诸多癌种中得到验证。其中，得益于适应症广泛与治疗效果优异，PD-(L)1抑制剂全球销量亮眼，明星产品纳武利尤单抗（”O药“）和帕博利珠单抗（”K药“）2022年分别实现营收82.5亿美元和209.4亿美元。

       在中国，自2018年O药和K药相继获批以来，截至2023年5月，已有15款PD-(L)1类产品获批上市。除了BMS、默沙东、阿斯利康、罗氏等头部外资药企群雄逐鹿外，国内创新药企包括信达生物、百济神州、君实生物、康方生物、恒瑞医药等均有PD-(L)1产品参与到市场角逐中，市场竞争环境激烈。

       在内卷严重的PD-(L)1免疫抗肿瘤创新药市场中，国内药企又应如何突围？PD-(L)1市场是否还值得我们关注？还有哪些机会给到后入局者？

       表 1 中国市场PD-(L)1获批情况图片资料来源：药渡数据，作者整理

       差异化定位至关重要

       避免同质化产品

       鉴于PD-(L)1单抗近年来的“疯狂”，无论是美国FDA还是中国药监局，都选择放缓PD-(L)1单抗药物的上市审批和扩展适应症审批的节奏。

       例如，2021年，由于在确证性实验中并没有显著优势，FDA肿瘤药物咨询委员会分别以8:0和4:5的票数支持了帕博利珠单抗晚期肝癌2L用药，否决了纳武利尤单抗晚期肝癌2L用药；近期，中国药监局拒绝了嘉和生物的杰诺单抗注射液上市申请。整体来看，监管机构对遏制me too产品野蛮发展的基调已基本确定。

       PD-(L)1审批节奏放缓，或许是研发“内卷”严重的必然结果，在此背景下，对于药企来说，进行差异化布局尤为重要。

       所谓“差异化”，一方面是指适应症的差异化布局：

       就国内已上市的15款PD-(L)1产品来说，涉及16个肿瘤适应症，就各肿瘤领域看，非小细胞肺癌是目前免疫类药物最主要的竞争市场，实际临床在用的品牌数量多达11个，相对的，胃食管结合部腺癌、头颈鳞状细胞癌等适应症，布局的企业较少。

图 1 不同适应症获批药品数量情况

资料来源：药渡数据，作者整理

       根据中国医学杂志披露的数据，2022年中国新增癌症患者中，位居前十大类的癌症分别为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲状腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、子宫颈癌。这其中，国内PD-(L)1药物在肺癌、食管癌布局泛滥，胃癌、肝癌、结直肠癌也有少量玩家布局，子宫颈癌、胰 腺癌等领域依然是一片蓝海。

       图 2 中国癌症新增患者占比数

资料来源：公开资料

       “差异化”的另一方面，是指能够为患者提供个性化医疗。

       随着分子生物学研究的不断深入，肿瘤的治疗从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代，疾病驱动基因的发现为靶向治疗奠定了基础。基因的改变能够驱动肿瘤的发生，同时也驱动治疗方案的变迁：针对某种特异性的基因突变的新药研发，或是基于共同生物标志物（而非肿瘤起源的体内位置）的不限癌种药物也就孕育而生了。

       目前，国内已有3款基于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定或错配修复基因功能缺陷）生物标志物获批的PD-(L)1产品（分别是恩沃利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗），这对于肿瘤治疗理念、监管策略都具有划时代的意义，在免疫治疗时代，基于生物标志物筛选获益人群，为合适的患者提供个性化疗法已成为趋势之一。

       头部跨国药企也正围绕精准医疗进行布局。以罗氏为例，罗氏将患者的基因组数据和真实世界数据结合，形成临床基因组数据库，有助于理解快速进展疾病的基因组特征、肿瘤分子分型、耐药性机制、改善预后分类器、肿瘤下游机制分析。运用AI建立数据模型，改善对患者疾病进展的预测，为患者提供个性化治疗。

       图 3 罗氏RWD+基因组数据库

       资料来源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       PD-1的一体两面

       自身免疫或成为下一个潜力市场

       当PD-(L)1抑制剂抗体药物围绕抗肿瘤领域开展激烈市场竞争时，礼来、默沙东等头部跨国药企正试图寻找PD-1的另一面——研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。

       相关研究表明，PD-1通路在抗肿瘤和诱发自身免疫疾病方面具有“双刃剑”作用。靶向阻断检查点分子PD-1可以激活肿瘤特异性T细胞以消灭肿瘤，而靶向增强PD-1有望抑制自体活性T细胞并缓解自身免疫性疾病。

       目前，礼来的PD-1激动剂LY3462817（Peresolimab）研究进展最快，它是一种人源化免疫球蛋白（IgG）单克隆抗体，可与人类PD-1结合并作为其激动剂，抑制淋巴细胞的激活和扩增。Peresolimab与PD-1结合刺激生理免疫抑制通路，从而恢复免疫调节，有望成为一种治疗自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的创新疗法。

       图 4 PD-1激动剂Peresolimab注射液作用机制

       资料来源：2021 Investment Community Meeting

       近期，礼来Peresolimab治疗类风湿性关节炎的2期临床到达主要终点：第12周时，Peresolimab 700mg组患者的疾病活动指数相对基线变化显著大于安慰剂组。

       图 5 Peresolimab治疗效果

       资料来源：NEJM

       除了礼来，另有3款PD-1激动剂处于临床研究阶段，包括AnaptysBio的Rosnilimab、强生制药的JNJ-67484703、百时美施贵宝的CC-90006。

       表 2 针对自身免疫性疾病开发的PD-1抗体

       资料来源：药渡数据，作者整理

       另辟蹊径的“出海”之路

       瞄准海湾国家？

       在国内多款PD-(L)1同类产品夹击的情况下，出海寻求新的市场空间是药企迫切需要的破局探索。

       作为全球最大的创新药市场，美国向来是中国药企出海的首选。然而，近年来美国FDA对中国me-too类产品的审批态度审慎。例如，此前FDA以对实验数据质量和人群多样性存在担忧为由，拒绝信迪利单抗和特瑞普单抗的上市申请；替雷利珠单抗关于非小细胞肺癌的美国上市申请被取消，其慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请被延迟。

       PD-(L)1产品出海美国难度加大，然而，PD-(L)1的国际化布局步伐并没有因此停下。

       去年，君实生物宣布与Hikma公司签署商业化协议，君实生物将授予Hikma公司特瑞普利单抗注射液在约旦、沙特阿拉伯、阿联酋、卡塔尔、摩洛哥、埃及等中东和北非地区共20个国家开发和商业化的独占许可。

       国际化是创新药商业成功的必要策略之一，但在美国之外，还需要关注其他海外市场。

       根据安永《2022中国生物科技行业观察》报告，海湾国家拥有庞大的人口规模（5.4亿人）且人口增速较快，受宗教和饮食习惯等限制，肺、胃、肝以及血液系统相关的肿瘤呈现高患病率，同时，从患者可及性、研究能力和政策支持等方面来看，海湾国家尤其是沙特将会成为具有发展潜力的蓝海市场。

       综上所述，PD-(L)1市场竞争已进入白热化阶段，在该背景下，药企需要瞄准PD-(L)1疗法未能满足的患者群体的需求，关注空白领域，同时，将生物标志物纳入PD-(L)1疗法的研究中，精准性在疗法开发过程中变得至关重要。另外，关注PD-1在其他疾病领域的研发进展和探索新兴市场的治疗需求，也是助力企业突围的潜在可行策略。

       参考资料

       国家药监局，FDA官网，药物临床试验登记与信息公示平台，ClinicalTrials.gov

       《要变天了，首 款国产PD-1被拒绝》，瞪羚社，2023年月

       Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       2021 Investment Community Meeting，Eli Lilly，2021

       Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941

       安永：《2022中国生物科技行业观察》，2022年11月

       BCG咨询：《2022中国医药创新系列（一）：逆风前行》，2022年11月