近年来，抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）受到越来越多的关注，进入了高速发展阶段，全球已批准15个ADC药物上市，国内也有1个本土创新ADC药物获批上市，并有数十个ADC药物获批开展临床研究。2023年6月21日，CDE官网发布了关于公开征求《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知（成文日期：2023年6月21日），征求意见时限为自发布之日起一个月。该指南的落地实施，将加速助力ADC药物临床研发效率，本文和大家一起学习ADC类药物的CMC审评中需要特殊关注的问题。

       一、“抗癌生物利器”—ADC药物简介

       近年来，抗体偶联药物（简称ADC）被业界人士称为靶向杀伤肿瘤细胞的“生物利器”，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的新型抗体药物，通俗地讲，ADC药物主要由三个部分组成：分别是负责选择性识别和靶向肿瘤的单克隆抗体+连接抗体与有效载荷的连接子+有效载荷（payload，目前常为小分子细胞毒 药物），结构示意图如下：

       二、ADC类药物的CMC研究需要特殊关注的5大问题

       国内外尚无ADC产品针对CMC部分的指导原则，由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性，也决定了其在制造、质量控制中存在诸多挑战，该指导原则在“CMC研发中的关注要点”中，阐述了ADC在研发过程中，ADC产品从产品设计、生产工艺、处方开发、质量研究和控制、稳定性等方面均面临诸多挑战。包括但不限于：

       1、ADC产品生产用物料

       ►定义1：生产用物料主要指ADC产品生产过程中使用的所有物料，包括起始物料、生产过程中使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、纯化试剂、偶联试剂、偶联酶等）、辅料以及生产用耗材（如培养袋、储液袋、移液管路、滤膜等）等。（来源《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》）

       ►定义2：生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料。（来源：2020年版《中国药典》三部生物制品生产用原材料及辅料质量控制）

       ►定义3：物料：指原料、辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。（来源：2010年版GMP通则）

       【CMC关注点-相容性研究】

       生产过程中使用的耗材和容器，如一次性生物反应器、超滤膜包、过滤器、管路等，应具有稳定的物理和化学特性，耗材与直接接触的溶液、中间产物等有良好的相容性。基于耗材的材质、使用阶段、供应商检测报告等开展风险评估和/或相应的相容性研究。ADC生产过程中需要用到一定比例的有机溶剂，生产过程中直接接触的材料或生产设备（如一次性反应袋、超滤膜包、管路等）应能够耐受有机溶剂且材料浸出物需符合相关要求，同时需关注浸出物对产品质量的影响。

       2、生产工艺

       ADC产品应遵循药物生产工艺开发的一般规律，基于对目标产品质量属性的理解，结合生产工艺与质量之间的相关性，逐步完善工艺，完成从实验室到商业化规模生产的开发过程，逐步确定关键质量属性、工艺步骤和关键工艺参数。生产工艺通常涉及裸抗生产、有效载荷/连接子生产、ADC原液生产和ADC制剂生产等多个生产环节。通过工艺表征识别每个工艺参数对产品质量或工艺性能表现的影响关系，制定出中控样品的可接受标准，确保关键工艺参数在可接受的操作范围内生产出持续且稳定的产品，最终通过工艺验证证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预期质量标准的产品。上市后，应在商业化生产过程中开展持续的工艺验证。ADC产品的工艺验证应包括裸抗、有效载荷/连接子/有效载荷-连接子以及ADC原液和制剂的工艺验证。

       【示例】

       1)ADC原液的生产工艺：通常包括抗体修饰（如适用）、偶联反应和ADC纯化等步骤。

       2)ADC制剂生产工艺：一般包括原液解冻、除菌过滤、无菌灌装、冻干（如适用）等步骤。

       3、质量研究与质量控制

       3.1质量研究

       ADC产品质量研究包括有效载荷/连接子/有效载荷-连接子部分、裸抗部分和ADC原液/制剂部分，原液和制剂之间若存在质量特性的差异，应分别取样进行研究。

       【示例】ADC产品综合了抗体药物的靶向性和小分子药物的细胞毒 性优势，但二者的偶联也改变了彼此的物理化学特性，可能会引起结构、电荷等变化。因此，ADC产品需要增加偶联引起的关键质量属性。ADC原液/制剂质量研究应至少包括以下范畴：

       4、稳定性研究

       稳定性研究对象一般包括有效载荷/连接子/有效载荷-连接子、裸抗、ADC原液和ADC制剂。

       【稳定性研究中关注点】

       1)连接子由于需要与裸抗或有效载荷连接，通常具有活性较高的活性基团，在高温、高湿、光照或氧化等条件下不稳定，根据产品特点，需重点关注连接子或有效载荷-连接子整体在生产、运输以及贮藏中的稳定性以及在偶联过程中的稳定性。

       2)ADC制剂由于分子结构的特殊性和复杂性，其蛋白不稳定性风险较高，因此在稳定性研究过程中应密切关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成，以及输液袋等容器对药物的吸附。

       5、包装及密封容器系统

       包装及容器密封系统一般包括裸抗、有效载荷或连接子或有效载荷-连接子、ADC原液和制剂的包装容器。

       参考文献

       [1]http://www.cde.org.cn、CPHI制药在线等