6月28日，NMPA官网公示，恒瑞医药研发的1类新药磷酸瑞格列汀片（商品名：瑞泽唐）获得上市批准，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       磷酸瑞格列汀是一款二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。两项中国III期临床研究显示，经瑞格列汀治疗的2型糖尿病患者，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。长期治疗结果显示，瑞格列汀治疗52周后仍然显示出持续的血糖改善效果，且安全性良好。同时，恒瑞还在开展瑞格列汀联合二甲双胍和恒格列净的III期临床试验。

       此次瑞格列汀的获批，让DPP-4抑制剂再次进入人们的视野。那么在众多降糖药里，DPP-4抑制剂有何优势？目前国内研发进展如何？

       DPP-4抑制剂的作用机理和独特优势

       2型糖尿病是一种慢性代谢疾病。患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象，导致胰岛素的功能不能得到充分的发挥。对于这些患者来说，单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情，因此他们需要其他类型的降糖药物来控制血糖水平。

       DPP-4抑制剂是治疗糖尿病的主要药物之一，这类药物不直接刺激胰岛素，而是通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而发挥作用。DPP-4抑制剂能提高内源性GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的水平，改善胰岛β细胞功能紊乱，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌，发挥降血糖作用，且不易诱发低血糖和增加体重。

       DPP-4抑制剂作为一种新型的糖尿病口服药物，具有很多优点：一般一天口服一次，餐前餐后均可；副作用少：不增加心血管事件的发生率等。因此，DPP-4抑制剂是各大药企眼中的必争之地，国内市场火热。

       国内已获批DPP-4抑制剂

       据米内网数据显示，2020年国内糖尿病用药市场仍以胰岛素及其类似物为主，占比接近45%，其次为双胍类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服药物。2016年至2022年，DPP-4靶点药物的年销售额呈持续增长趋势，同比增长率在2018年为最高。2021年，DPP-4抑制剂国内销售额30多亿元。

       作为目前主流的降糖药物，除恒瑞的磷酸瑞格列汀片外，DPP-4抑制剂在国内获批的还有如下几款。

       国内已上市DPP-4抑制剂

来源：公开资料

       西格列汀

       由默沙东研发的西格列汀是全球第一款上市的DPP-4抑制剂，于2006年获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善2型糖尿病。2009年9月，西格列汀在中国获批上市。近4年来，西格列汀全球市场销售额均超30亿美元。

       2020年，正大天晴4类仿制药磷酸西格列汀片获国家药监局批准，拿下西格列汀片国内首仿。此外还有广东东阳光、浙江医药、石药欧意等十余家药企仿制药获批生产。

       沙格列汀

       沙格列汀最早由BMS研发，于2009年获FDA批准上市（商品名：Onglyza，安立泽），后被阿斯利康收购。2011 年 5 月获批进入中国市场。2019年，江苏奥赛康的沙格列汀片通过一致性评价，成为国内首仿。

       维格列汀

       维格列汀由诺华研发，2007年9月，获欧洲药物管理局（EMA）批准上市（商品名：Galvus，佳维乐）。2011年8月，维格列汀获NMPA批准在国内上市。2019年，江苏豪森的首仿药物维格列汀片获批上市，成为首仿。

       阿格列汀

       阿格列汀由日本武田制药生产，2013年，获NMPA批准在国内上市（商品名：Nesina，尼欣那）。阿格列汀在体内吸收迅速，生物利用度接近100%。2019年，阿格列汀国内首仿花落亚宝药业，此外还有10余家企业的仿制药获批生产。

       利格列汀

       利格列汀由勃林格殷格翰/礼来开发，于2011年获FDA批准上市，2013年获NMPA批准在国内上市（商品名：欧唐宁），用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

       2020年7月，广东东阳光拿下利格列汀片的首仿，随后扬子江、石药欧意、四川科伦、浙江华海的仿制药产品先后获批。原研利格列汀的化合物专利于2023年8月到期，晶型专利于2027年4月到期，在专利到期前，国内仿制药企业无法生产和销售利格列汀仿制药。

       目前，西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀均已进入国家医保目录。

       另外值得一提的是，已上市的DPP-4抑制剂大多每天口服一次，而武田的琥珀酸曲格列汀是一款新型超长效口服DPP-4抑制剂，只需每周口服一次。2015年，日本PMDA 批准了曲格列汀用于2型糖尿病的治疗。目前曲格列汀原研产品并未在国内获批，不过今年3月，科伦药业率先在国内取得了曲格列汀片仿制药的生产批件。

       国内在研创新DPP-4抑制剂

       目前，国内有十余款创新DPP-4抑制剂（不含复方制剂）处在研发阶段，其中涉及的企业有海思科、轩竹生物、苑东生物等。

       国内在研DPP-4抑制剂

       来源：公开资料

       HSK7653

       海思科的HSK7653是一款超长效（双周制剂）DPP-4抑制剂，今年1月29日，其上市申请已获NMPA受理，拟用于治疗2型糖尿病。去年8月，HSK7653已完成两项III期临床试验，结果均达到预设终点。

       苯甲酸复格列汀

       信立泰的1类新药苯甲酸复格列汀片的上市申请于今年2月10日获NMPA受理，拟用于2型糖尿病的治疗。复格列汀具有口服吸收迅速，半衰期长，作用持久等特点。

       在两项随机、双盲的III期临床研究中，研究人员分别验证了复格列汀片单药治疗和联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者24周后的HbA1c变化情况。结果显示，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者，在给药24周后，复格列汀片对比安慰剂都能显著降低HbA1c，具有明显的降糖效果。

       盛格列汀

       盛世泰科的1类创新药DPP-4抑制剂盛格列汀的上市申请于今年2月2日获NMPA受理，用于治疗2型糖尿病。盛格列汀曾被豁免II期临床直接进入III期试验。在盛格列汀片单药III期试验、盛格列汀片联合二甲双胍III期试验中，共入组约1000例2型糖尿病受试者。

       III期临床试验结果显示：盛格列汀50mg剂量组（低剂量组）第24周末HbA1c降低值达到主要临床终点，显著优于对照组。之后28周的盛格列汀100mg剂量组（高剂量组）显示出很好的药物安全性，不良反应发生率与安慰剂组相似。

       结果显示，盛格列汀在临床上有“量”半功倍的治疗效果，有望成为BIC降糖药物。

       根据《中国2型糖尿病防治指南》，我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病。DPP-4抑制剂因其作用机制与人体生理调节血糖的机理吻合，被专家称为“最聪明的降糖药”，其临床应用近年不断增加，在国内外指南中的地位也日益重要。

       随着DPP-4抑制剂国内仿制药的增加、国内创新药的陆续上市，国内DPP-4抑制剂市场规模有望继续扩大。目前DPP-4抑制剂的研发趋向于长效制剂，随着这类药物获批上市，凭借自身优势，必然会冲击GLP-1抑制剂的市场，改善2型糖尿病治疗格局。

       参考来源

       https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628192840186.html.

       董莹, 李强. 二肽基肽酶-4抑制剂影响胰岛β细胞机制的研究进展[J].中国糖尿病杂志, 2014(10):953-955.

       《海思科1类新药来袭，600亿市场风云再起》，米内网，2023-06-01.

       https://www.cgenetech.com.cn/news/61.html.