图源：中国医药生物技术协会官网

       2023年06月30日，中国医药生物技术协会官宣发布了由中国医药生物技术协会组织起草的《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》的公示稿，该标准给出了细胞治疗产品生产用原材料的质量要求，以及某些特定组分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。生产企业可按照本指南的要求，规范细胞治疗产品生产用原材料质量管理，进一步确保产品质量。本文梳理了细胞治疗产品生产用原材料GMP管理的主要关注点。

       一、细胞治疗产品的生产用物料管理为什么需要重点关注？

       当前，我国细胞治疗行业快速发展，细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长，细胞治疗产品的制备的全过程中使用物料的质量直接关系到细胞制剂的安全性和有效性，目前，国内缺少针对性标准，国际上也正在制定相关标准，为了确保临床用细胞治疗产品的安全性、质量稳定性和可追溯性，需要治疗产品对其生产过程中使用的生产用原材料的质量要求作出规定，以进一步控制细胞治疗产品的质量。当前细胞治疗行业急需针对细胞制剂生产用辅助材料的质量管理建立一个能规范其制备、供应、使用全过程的质量管理的标准。

       二、《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》

       三、如何评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品生产？

       每种细胞治疗产品的生产用原材料由细胞治疗产品的制造工艺和最终形式确定。在细胞治疗产品生产工艺中，生产用原材料使用者应建立和实施能保证生产用原材料合格状态的措施，其检验和放行管理应参考2010年版《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求，应根据其适用于不同的研发阶段及免疫细胞治疗产品及其不同的生产工艺需求，企业可以根据风险评估的结果确定生产过程中适用GMP要求的符合程度。生产用原材料使用者宜从多个方面评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品的生产，其评估不应受到生产用原材料供应者声称的等级或质量标准的影响。细胞治疗产品生产企业如何评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品生产？关键问题和关键考量要求和指导包括但不限于以下几个方面：

       1、细胞治疗产品生产用原材料检测

       【关键问题】

       1) 生产用原材料生产记录中是否有病毒安全性档案？如适用，生产用原材料供应者在生产用原材料放行前是否采取了充分的病毒灭活措施/安全性检测？

       2) 对生产用原材料中生物材料采用哪些表征以显示特性、纯度和性能水平？

       【关键考量、要求和指导】

       1) 对生产用原材料中病毒的检测、对生产工艺中病毒去除能力的检测以及对细胞治疗产品中病毒污染的检测。

       2) 对生产用原材料如细胞培养基或血清的辐照或热失活是常用措施，但可能会受到批次差异的影响。

       3) 通常可通过检测来获得生产用原材料各项表征的进一步信息，这些检测的程度取决于供应者开展检测的水平及其所提供数据的可靠性。生产用原材料的相关各项表征概括如下：

       2、细胞治疗产品生产用原材料可追溯性

       【关键问题】

       1) 生产用原材料供应者是否对生产用原材料及其所有成份进行记录，以确保对生产用原材料的风险控制？

       2) 特别是这些生产用原材料、组分及亚组分是否可以追溯到其来源？

       3) 生产用原材料是否在质量管理体系下生产？

       4) 如果是，质量管理体系是否适合确保生产用原材料的安全性和性能？

       【关键考量、要求和指导】

       1) 生产用原材料的可追溯性信息（从来源到供应者）宜尽可能完整，以确保供应链的所有后续步骤不会对生产用原材料的安全性或质量带来进一步的风险，例如污染。

       2) 有关生产用原材料组分的可追溯性信息应记录并经过审核，以确保生产用原材料在病毒方面的安全性。

       3、细胞治疗产品生产用原材料供应连续性

       【关键问题】

       1) 如果一种生产用原材料断供了，有哪些替代方案可用？

       2) 为了确保替代生产用原材料可以被认可为等效生产用原材料，哪些表征是必须的？

       3) 如果没有合适的替代品，该生产用原材料是否可以在内部生产？

       4) 供应者是否愿意签署供货合同？供应者是否受到采购的约束？是否规定了交付周期？

       5) 所提供生产用原材料的质量等级是什么？

       6) 生产用原材料是否经过特殊处理以确保其功能？

       7) 是否为确保无菌工艺设置控制要求？

       8) 工艺中添加生产用原材料时是否存在上游或下游的风险，例如容器、工艺的无菌性、生产用原材料的稳定性？

       【关键考量、要求和指导】

       当一种生产用原材料被认可后，应评估生产用原材料供应者能持续可靠地供应。如果供应者方面未能按要求的质量水平提供所需的生产用原材料，可能会对细胞治疗产品的生产产生负面影响。生产用原材料使用者应评估生产用原材料的替代供应者成为等效供应者所需达到的程度。对此，生产用原材料的生物功能性鉴定和质量鉴定都是必不可少的。当质量合适的生产用原材料无法在市场上买到或者无法有效评价时，可在具有同等可追溯性的相关控制条件下，开展内部生产或通过合同订货。然而，生产用原材料使用者应在成本和时间方面进行权衡，是选择能保证供应一致性的内部生产或根据合同定制，还是选择向有能力提供完整质量控制的供应者采购。

       四、细胞治疗产品生产用原材料合格评定的考虑因素

       生产用原材料使用者负责生产用原材料适用于其细胞治疗产品生产的合格评定，生产用原生产用原材料合格评定的考虑因素材料的合格评定包括以下方面：

       参考文献

       [1] 中国医药生物技术协会、www.ttbz.org.cn等

       作者简介

       滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。