近日，CDE官网公示了一批“拟突破性治疗品种”，科伦博泰的注射用SKB264再度上榜，拟定适应症为既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长 因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。

       图1. 注射用SKB264突破性治疗公示详情，来源：CDE官网

       SKB264是科伦博泰自主研发的一款Trop2 ADC药物，其使用了重组抗Trop2人源化单抗，毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（KL610023），二者由一个含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子连接。

       事实上，SKB264此前已获得2项突破性疗法认定，分别为用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。

       鉴于此本文就Trop2与肿瘤发生发展的关系以及Trop2 ADC的研发格局做一简单介绍。

       PART.01

       Trop2与肿瘤的关系

       Trop2即人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，是一种跨膜糖蛋白，在不少恶性肿瘤中，如胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌等瘤种中高表达。据《Nature》上的一篇研究指出，在乳腺癌中Trop2高表达率达83%。

       图2. Trop 2在肿瘤中的过表达，来源：参考资料1

       在许多癌种中，Trop2通过调节细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路，来调节肿瘤细胞的增殖和生长。ERK通路是调节细胞生长、发育及分裂信号的核心，在许多癌种中都有发现ERK的过度激活。

       除了ERK通路，Trop2还能调控多个信号通路，如直接激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路、调控IP3和钙离子信号通路等，通过多种作用机制增加细胞增殖能力。

       在肿瘤细胞转移方面，由于肿瘤会进行EMT（上皮细胞-间充质）转化，进而导致肿瘤细胞中具有黏附功能的分子减少，从而促进肿瘤细胞的转移。研究发现，Trop2的膜表达与钙黏蛋白E表达呈正相关。即Trop2的表达越多，黏性细胞越少，肿瘤的移动能力也就随之增强。

       综上，Trop2在肿瘤的发生发展中起重要作用，而且Trop2的高表达与肿瘤患者的生存期缩短和不良预后相关。因此，近年来，以Trop2为靶点的分子靶向药成为肿瘤领域的大热门。其中，不少药企围绕ADC布局开展。

       PART.02

       Trodelvy 一骑绝尘

       截止目前，只有一款Trop2 ADC药物Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗，IMMU-132）获FDA和NMPA批准上市，其它进展较快的药物有DS-1062以及前面提到的SKB264，都已进入III期临床。

       表1. 部分在研Trop2 ADC，来源：公司公开资料整理

       Trodelvy是美国Immunomedics公司开发的一款FIC Trop2 ADC。2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics获得了Trodelvy。作为一款ADC药物，Trodelvy使用了靶向Trop2的人源化单抗Sacituzumab、毒素选用了SN-38，通过可裂解的马来酰亚胺连接子将二者连接，DAR（药物抗体比）为7.4。其中，SN-38是一款拓扑异构酶抑制剂，是伊立替康的生物活性代谢物，可有效抑制DNA合成，造成DNA单链断裂。通过中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以拥有强悍的抗肿瘤能力。

       图3. Trodelvy结构式，来源：药渡数据

       2020年4月，Trodelvy获FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。此次获批基于一项ASCENT研究，结果显示，在108例曾接受过二线治疗的mTNBC患者中，Trodelvy的客观缓解率（ORR）为33%，其中完全缓解率（CR）为2.8%，部分缓解率（PR）为30.6%；在对治疗有反应的39例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为7.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。

       2021年4月，Trodelvy获FDA加速批准用于曾接受过铂类化疗和免疫治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。此次获批基于一项II期单臂TROPHY研究的数据：在112例疗效可评估患者中，Trodelvy的ORR为27.7%，其中CR为5.4%、PR为22.3%；DOR为7.2个月（95%CI:4.7-8.6）。总的来说，与免疫检查点抑制剂相比，Trodelvy优势十分明显。

       2022年6月，Trodelvy被NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。

       今年2月份，FDA又批准Trodelvy用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗的激素受体（HR）阳性、人表皮生长 因子受体2（HER2）阴性的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。这也是除三阴性乳腺癌外，Trodelvy在乳腺癌领域获批的第二个适应症。

       值得一提的是，Trodelvy获批上市后表现亮眼，自上市不到8个月的时间，Trodelvy就实现了1.37亿美元销售额。2022年，其销售额达到6.8亿美元。据EvaluatePharma预测，Trodelvy 2026年的全球销售额将达到23亿美元；美国证券公司Cowen更是给出了每年40亿美元的最高销售收入预期。

       PART.03

       DS-1062、SKB264

       穷追不舍

       DS-1062

       在Trop2 ADC领域，除了Trodelvy外，不得不提第一三共/阿斯利康的DS-1062。此前在HER2 ADC领域，第一三共的DS-8201凭一己之力重塑了行业对HER2 ADC药物的预期，而在Trop2 ADC领域，DS-1062能够延续DS-8201的辉煌吗？

       图4. DS-1062结构式，来源：药渡数据

       从结构上看，DS-1062选择了与DS-8201相同的DXd毒素，通过四肽连接子，以可裂解的连接方式与靶向Trop2的IgG1单克隆抗体相连。DS-1062的DAR为4，较低的DAR使其具有更好的安全性。

       在DS-1062治疗mTNBC的I期临床试验中，共计44例入组患者，其中有10例已经接受过Trodelvy治疗。结果显示，DS-1062的ORR为34%；在中位随访7.6个月后，17例患者中有14例病情可计入CR或PR。

       针对DS-1062，阿斯利康于2020年7月以60亿美元与第一三共达成合作，据两家公司称，DS-1062具有同类最 佳的特质。从临床数据来看，DS-1062展示出了足够媲美Trodelvy的效果。

       SKB264

       SKB264作为靶向Trop2进展最快的国产ADC，在今年的ASCO年会上，科伦博泰发布了SKB264单药（5mg/kg，Q2W）用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据。

       结果显示，中位随访时间为11.5个月。39例NSCLC患者的疗效可评估，ORR为43.6%（17/39），疾病控制率（DCR）为94.9%（37/39），mDOR为9.3个月，6个月DOR率为77%。mOS尚未达到，12个月OS率为70.6%。

       另外，EGFR突变患者的ORR为60%（12/20），DCR为100%（20/20），mDOR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12个月OS率为80.7%。EGFR野生型患者的ORR为26.3%（5/19），DCR为89.5%（17/19），mDOR为9.6个月，12个月OS率为60.6%。

       总的来说，在经治局部晚期或转移性NSCLC患者中，SKB264展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。SKB264用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期注册研究正在推进中。

       PART.04

       国内的后来者们

       ESG-401

       ESG-401是一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，采用了创新型的高度稳定可降解的连接子，能够减少游离毒素的释放，从而在肿瘤组织中高度集中，发挥杀伤作用。

       在今年的ASCO会议上，诗健生物以Poster形式发布了ESG-401在人体中的初步研究数据。研究共入组35例受试者（包括子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌），在33例疗效可评估的受试者中，12例达到PR，ORR为36.4%；9例达到SD，即疾病稳定（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的ORR为36.3%，DCR为63.6%。初步研究结果显示，ESG401的安全性很好，不良反应谱有优势，受试者可以进行长期治疗。

       表2. 患者靶病灶较基线的最 佳变化百分比，来源：参考资料3

       DB1305

       DB1305是通过酶促切割的四肽接头，将抗Trop2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的ADC。在体外，DB1305选择性地结合Trop2阳性细胞并被内吞，呈现浓度依赖性细胞毒性。在体内，DB1305在乳腺癌、结肠癌和肺癌的小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性。目前正在进行临床II期研究。

       DAC-002

       DAC-002由抗Trop2的人源化单抗、2，3-二取代长侧链抗水解性连接子和tubulysin B类似物Tub196组成。拟用于治疗Trop2+ TNBC、小细胞肺癌等肿瘤。DAC-002的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期临床阶段进行评估。

       2019年12月，君实生物以3000万元预付款+2.7亿元里程碑金额的价格获得了DAC-002在日本、韩国外亚洲国家的开发及销售权益（包括临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动）。

       小     结

       鉴于Trop2靶点在多种肿瘤细胞表面大量表达，这意味着Trop2 ADC未来具有广泛的开发前景。

       尽管目前仅有一款Trop2 ADC获批上市，但随着越来越多的玩家加入，对企业而言残酷的战局已经铺开。未来能否把握稍纵即逝的市场空白期，取决于各家企业的临床执行力和商业化能力了。

       参考资料：

       1. Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.

       2. Wenfeng Fang, et al. SKB264 （TROP2-ADC） for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. Abstract 9114, Poster Session, 2023 ASCO.

       3. Preliminary results from a First-in-human Study of ESG401, a Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (TROP2) Antibody Drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。