新药研发是一个漫长的过程，伴随着高风险、高投入，其研发和审批过程一直备受关注，FDA作为全球新药上市的重要考官，每一次批准或拒绝都牵动着患者和各个药企的心弦。作为医药行业的观察者，我们一直密切关注着新药的审批进展，希望能听到更多关于新的治疗希望和选择的佳音。

       然而，现实中，并不是每一款新药都能顺利通过审批，我们整理了2023年上半年，被FDA拒绝的药物案例，涉及到新冠治疗、阿尔茨海默病药物、眼科类和肿瘤等相关领域，看看其中都有哪些原因。

       再生元：阿柏西普8mg

       2023年6月27日，再生元宣布，已收到FDA就阿柏西普8mg制剂的上市申请发出的完整回复函（CRL），FDA在CRL中表示，此次拒绝批准是因为第三方填料商的问题，与疗效、安全性、试验设计、说明书和原料药生产等方面无关，也未要求提供额外的临床数据或额外开展试验。再生元表示，将与FDA和第三方供应商密切合作，尽快将阿柏西普8 mg制剂带给wAMD、DME和DR患者。

       图一：再生元公告

       图片来源：再生元官网

       今年2月，再生元宣布，阿柏西普8mg的上市申请已获FDA优先审评，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病视网膜病变患者(DR) 。同月，拜耳也宣布已向EMA提交了阿柏西普8mg制剂的上市申请，用于治疗wAMD和DME，其注射频率可降低至每四个月1次（2mg的是每两个月1次）。

       阿柏西普由拜耳和再生元联合开发，再生元保留阿柏西普在美国的专有权，拜耳获得美国以外的独家营销权，2011年11月首次在美国获批上市，商品名为Eylea（阿柏西普2mg）。据再生元2022年财报，Eylea（阿柏西普2mg）在去年的销售额达到96.47亿美元，同比增长4%，其中美国地区销售62.65亿美元，美国以外市场销售33.83亿美元。

       Intercept：奥贝胆酸

       2023年6月22日，Intercept Pharmaceuticals宣布奥贝胆酸治疗NASH的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL），FDA在CRL中表示，它已经完成了对NDA的审查，并确定它不能以目前的形式获得批准。根据CRL的内容，任何重新提交NASH中OCA的NDA都至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。

       此次被拒后，Intercept决定停止NASH领域所有投资，重新聚焦到罕见病和感染性肝病领域。

       图二：Intercept Pharmaceuticals公告

       图片来源：Intercept Pharmaceuticals官网

       FDA拒绝批准应该是在意料之中。今年5月19日，FDA专家委员会就奥贝胆酸的投票结果为：12人反对，2人支持，2人弃权。因此，此次拒绝批准属于意料之内。专家委员会认为，奥贝胆酸的临床试验使用了替代终点，而且奥贝胆酸还有引起药物性肝损伤的风险。

       Aldeyra：治疗眼癌新药

       2023年6月21日，FDA 拒绝了 Aldeyra Therapeutics 的 ADX-2191（甲氨蝶呤注射液）用于治疗眼癌原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的上市申请。在完整回应信中 FDA 指出缺乏有效性的实质性证据和缺乏充分且控制良好的研究来支持 ADX-2191 的批准，并没有指出安全或制造问题。

       图三：Aldeyra Therapeutics 公告

       图片来源：Aldeyra Therapeutics 官网

       Aldeyra (ALDX)表示，由于目前甲氨蝶呤短缺和其他原因，包括缺乏FDA批准的PVRL治疗方法，该公司打算与FDA讨论ADX-2191的扩展准入计划。

       Aldeyra Therapeutics是一家生物技术公司，致力于开发和商业化下一代药物，以改善免疫介导性疾病患者的生活。Aldeyra的主要研究药物候选产品是干眼病、过敏性结膜炎和增殖性玻璃体视网膜病变的潜在一流治疗药物。该公司还在开发其他用于视网膜和全身性炎症疾病的候选产品。

       图四：Aldeyra Therapeutics的研发管线

       图片来源：Aldeyra Therapeutics官网

       Byondis：HER2 ADC

       2023年5月15日，Byondis的HER2 ADC用于治疗HER2阳性乳腺癌的SYD985上市申请遭到了FDA的拒绝，理由是FDA需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。Byondis表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市，SYD985的上市申请已于2022年7月获EMA受理，目前该机构尚未作出审批决定。

       Byondis的项目以难治性癌症和自身免疫性疾病为目标，基于新的生物和新的化学实体，以创造创新、安全、有效的精准药物为目标。

       图五：Byondis的研发管线

       图片来源：Byondis官网

       ImmunityBio：IL-15新药

       2023年5月11日，ImmunityBio表示，IL-15新药Anktiva+卡介苗联合治疗的上市申请收到FDA的完整回复函，但被拒绝批准，主要原因为第三方合同生产存在CMC缺陷，而非临床数据问题，公司表示后续解决生产问题可以重新递交上市申请。

       ImmunityBio用于治疗癌症和传染病的免疫疗法目前正处于不同阶段的一系列临床试验中。

       图六：ImmunityBio癌症免疫疗法临床试验

       图片来源：ImmunityBio官网

       礼来： IL-23单抗

       2023年4月13日，礼来宣布收到FDA关于IL-23单抗mirikizumab用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的生物制剂许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL），FDA拒绝批准该药上市，给出的理由是FDA对mirikizumab的拟生产制造过程存在一些疑问，但对药物临床数据、安全性以及标签没有担忧。

       Mirikizumab是一款重组人源化IgG4单克隆抗体, 可与IL-23的p19亚基结合，进而阻断IL-23介导的炎症反应，该药可用于多种免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等。III期LUCENT-1研究显示，治疗12周，mirikizumab vs. 安慰剂达到临床缓解（p<0.0001）主要终点。此外，mirikizumab也达到降低肠道紧迫感、临床响应、内窥镜缓解、症状缓解以及内窥镜组织学炎症等所有关键次要终点。

       据不完全统计，全球已经4款IL-23药物上市，其中两款来自强生，其次是太阳制药/Almirall和BI/Abbvie，销售额都还不错。其中强生的Ustekinumab是第一款靶向IL-23的上市药物，2022年全球销售额为97.2亿美元，在全球畅销药物排行榜中排名第9，另一款tremfya于2017年上市，2022年销售额近27亿美元。BI/Abbvie的Skyrizi去年销售额近52亿美元，太阳制药/Almirall的Ilumya在2022年销售额3.15亿美元。

       Veru：新冠药物

       2023年3月2日，FDA拒绝了Veru公司sabizabulin药物的紧急使用授权（EUA）申请，该药物用于治疗患有中度至重度Covid-19的住院成人患者，这类患者患有ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的风险很高。FDA对Veru提交的关键数据表达了担忧，认为可能存在未知影响，或研究的不确定性。不过FDA表示，尽管FDA目前拒绝发布sabizabulin的EUA，但FDA仍致力于与该公司合作开发sabizabulin。

       FDA还就公司提交的针对有ARDS和死亡风险的住院中重度COVID-19患者的拟议验证性3期研究方案提供了意见，该方案可能支持新的EUA授权和/或NDA批准。FDA表示，在潜在的验证性3期临床研究设计中:“应充分考虑适当的中期分析时间框架，以便如果再次观察到强烈的疗效信号-试验可以在有效的时间框架内停止。”Veru希望尽快沟通设计细节和潜在的三期验证性研究的时间安排。

       veru是一家专注于开发COVID-19和其他病毒性ARDS相关疾病以及肿瘤学新药的生物制药公司。Veru针对传染病管线如下：

       图七：veru传染病管线

       图片来源：veru公司官网

       Cytokinetics：心衰药物

       2023年2月28日，Cytokinetics宣布Omecamtiv mecarbil的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL）。FDA认为三期临床GALACTIC-HF的数据没有建立充分的有效性证据，不足以支持其获批上市。FDA要求进行一项额外的临床试验来建立Omecamtiv mecarbil的有效性证据。

       Omecamtiv mecarbil是一种新型的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，可增强心肌收缩力，且不增加心肌细胞内的钙浓度或心肌耗氧量。

       图八：Cytokinetics公告

       图片来源：Cytokinetics官网

       箕星药业于 2021 年 12 月与 Cytokinetics 达成合作协议，从Cytokinetics引进omecamtiv mecarbil的大中华区权益，箕星药业支付5000万美元预付款和2000万美元股权投资以及最高3.3亿美元的额外里程碑付款外加一定比例销售分成，协议总金额高达4亿美元。2022年11月，箕星药业和Cytokinetics已经在国内递交了omecamtiv mecarbil的上市申请，并获受理。

       礼来：阿尔茨海默病新药

       2023年1月19日，礼来备受瞩目的阿尔茨海默病新药Aβ抗体Donanemab在美国加速上市的申请收到了FDA发送的完整回复函（CRL），FDA拒绝批准上市，原因是FDA要求至少100例患者12个月药物暴露数据。

       礼来公司在发布会上解释说:“虽然该试验包括100多名接受donanemab治疗的患者，但由于斑块减少的速度，许多患者能够早在治疗6个月就停止给药，导致不到100名患者接受了12个月的donanemab治疗。”

       今年5月，礼来制药宣布 Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的临床3期研究结果显示其显著减缓了患者认知和功能的下降。

       图九：Fiercebiotech网站信息

       图片来源：Fiercebiotech

       礼来在阿尔茨海默病新药研发领域屡受挫折。2023年3月8日，礼来宣布Solanezumab用于治疗有淀粉样斑块但无疾病临床症状（又称为阿尔茨海默病临床前阶段）患者的III期A4研究未达主要终点和关键次要终点。

       总 结

       药物研发和审批是一项复杂而严格的过程，监管部门也需要严格把关。从以上FDA拒绝批准的理由来看，或因为CMC问题，或因为临床数据问题等，尽管这些新药遭遇挫折，但研发者也会吸取经验教训，会不断改进和优化药物的性能，以期在未来取得成功。

       参考资料：

       1.各公司官网

       2.https://www.fiercebiotech.com/

       3.https://endpts.com/

       4.https://xueqiu.com/3494990516/243496887

       5.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1763394000797209065&wfr=spider&for=pc

       6.https://www.shangyexinzhi.com/article/6909581.html