肿瘤药物是每年FDA批准的新分子实体（NMEs）药物中的重要部分。

       2023上半年，FDA共批准了26款新分子实体药物，其中针对肿瘤的共有6款（包括诊断试剂flotufolastat F 18，表1），占据了23%的份额。

       表1 2023年上半年肿瘤学新化学实体药物（诊断试剂）一览表

       除了表1中展示的新分子实体药物与诊断试剂之外，2023年上半年FDA还批准了很多肿瘤适应症扩展以及加速审批后的完全批准。

       一、扩大B细胞恶性肿瘤靶向治疗组合

       分子靶向疗法的发展极大地改善了B细胞恶性肿瘤患者的治疗，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，阻断参与恶性B细胞存活的BTK酶的功能。第一个BTK抑制剂ibrutinib（Imbruvica）于2013年获得批准，随后又有其他抑制剂相继问世。

       •   Zanubrutinib（适应症扩展）

       今年1月19日，BTK抑制剂zanubrutinib（Brukinsa，图1）首次批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

       Zanubrutinib是新一代BTK抑制剂，与以前的BTK抑制剂相比，具有更高的疗效和更好的安全性。在治疗复发或难治性CLL和SLL领域，zanubrutinib的效力优于ibrutinib。

       图1 Zanubrutinib化学结构

       •    Pirtobrutinib（新分子实体）

       1月27日，另一种BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca，图2）获得加速批准，用于治疗在先前治疗线（包括其他BTK抑制剂）后进展的MCL（套细胞淋巴瘤）成年患者。

       Pirtobrutinib是唯一FDA批准的可逆BTK抑制剂，这意味着它不会与BTK酶不可逆地形成共价键。由于可能诱导BTK结合位点的突变，不可逆的BTK抑制剂可能产生耐药性，因此它们不能持续性地用于治疗。

       Pirtobrutinib可以在BTK突变的情况下仍然保持活性，可以在现有BTK抑制剂治疗后的疾病进展情况下使用。

       图2 Pirtobrutinib化学结构

       二、靶向结直肠癌中的HER2

       •   Tucatinib（适应症扩展）

       1月19日，FDA批准加速批准tucatinib（Tukysa），用于化疗后进展的某些不可切除或转移性结直肠癌患者，这些患者群体通常治疗选择有限。

       图3 Tucatinib化学结构

       三、激素受体阳性乳腺癌

       •   Elacestrant（新化学实体）

       激素疗法被用作ER阳性乳腺癌的治疗方法，以抑制雌激素的产生或阻止其对癌细胞的影响。1月27日，elacestrant（Orserdu，图4）被批准用于某些局部晚期或转移性ER阳性HER2阴性乳腺癌患者。

       Elacestrant属于选择性ER降解剂（SERDs）的激素治疗药物，通过引起受体降解来阻断ER信号传导。

       在elacestrant获批之前，fulvestrant(Faslodex)是唯一获批的SERD，这意味着fulvestrant治疗无效的患者丧失了治疗选择。与只能肌内注射的fulvestrant不同，elacestrant可以口服给药。

       图4 Elacestrant化学结构

       •   Sacituzumab govitecan-hziy（适应症扩展）

       2月3日，FDA批准sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）用于局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性，HER2阴性乳腺癌患者，这些乳腺癌无法手术切除并且已经接受了先期治疗。该批准扩展了2020年批准sacituzumab govitecan-hziy治疗转移性三阴性乳腺癌。

       •   Abemaciclib（适应症扩展）

       3月3日，abemaciclib（Verzenio，图5）被批准与内分泌治疗联合用于HR阳性，HER2阴性，手术后疾病复发风险高的早期乳腺癌患者。Abemaciclib是一种靶向疗法，可抑制两种细胞周期调节蛋白CDK4和CDK6的功能。

       图5 Ademaciclib化学结构

       四、肺癌、子宫癌和皮肤癌的免疫疗法

       免疫检查点抑制剂（ICIs）帮助T细胞对抗癌症，已成为许多癌症类型护理标准的一部分。

       •   Pembrolizumab（适应症扩展）

       1月26日，FDA批准pembrolizumab（Keytruda）用于手术和铂类化疗后NSCLC（非小细胞肺癌）的辅助治疗。Pembrolizumab是继2021年获批的atezolizumab之后，第二种获批用于该适应症的免疫检查点抑制剂。

       •   dostarlimab-gxly（加速批准后完全批准）

       2月9日，FDA发布了免疫检查点抑制剂dostarlimab-gxly（Jemperli）对某些复发性或晚期子宫内膜癌患者的全面批准，这些患者的肿瘤具有称为错配修复缺陷（dMMR）的DNA修复缺陷，使他们更有可能对ICI产生反应。Dostarlimab-gxly在2021年获得了对该患者群体的加速批准。

       •   retifanlimab-dlwr（新分子实体）

       3月22日，FDA加速批准一种新的ICI：retifanlimab-dlwr（Zynyz），用于治疗转移性或复发性局部晚期Merkel细胞癌的成年患者，这是一种罕见但侵袭性的非黑色素瘤类型的皮肤癌，有复发和转移的高风险。

       FDA的这个批准扩大了用于治疗Merkel细胞癌的ICI产品组合，其中包括avelumab（Bavencio）和pembrolizumab。

       五、儿童脑癌的新疗法

       •   Dabrafenib/trametinib（适应症扩展）

       3月16日，FDA批准dabrafenib（Tafinlar）与trametinib（Mekinist）联合用于1岁或以上的低级别胶质瘤（最常见的小儿脑癌类型）的儿科患者。该批准标志着那些需要全身治疗且肿瘤中含有BRAF基因特定突变（V600E），并且与化疗和放疗反应不佳的患者，从此拥有了第一个靶向治疗选择。

       Dabrafenib和trametinib是分子靶向疗法，分别阻断BRAF和MEK信号蛋白的活性，以关闭通常在BRAF突变肿瘤中激活的信号通路。该组合先前已批准用于6岁及以上患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤（包括低级别胶质瘤）的患者，这些患者在先前治疗后出现病情进展。

       图6 Dabrafenib和Trametinib化学结构

       六、ADC

       •   enfortumab vedotin-ejfv/pembrolizumab（适应症扩展）

       4月，enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）与pembrolizumab（Keytruda）联合疗法被批准作为局部晚期或转移性膀胱癌的一线治疗。Enfortumab vedotin-ejfv由抗体（结合膀胱癌细胞上nectin-4蛋白）和MMAE细胞毒素组成。

       Enfortumab vedotin-ejfv先前被批准作为单一疗法，用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌患者。2023年的批准将该药物的使用范围扩大到未接受任何治疗的患者，其中许多人不符合一线标准化疗的条件，并将其与免疫疗法相结合。将Enfortumab vedotin-ejfv与pembrolizumab联合使用可能会增强抗肿瘤免疫反应。

       •   polatuzumab vedotin-piiq/R-CHP

       4月，polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）与类固醇和化疗方案（通常称为R-CHP）的联合疗法获批，针对某些弥漫性大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）患者的一线治疗。

       七、BiTEs

       除了将有毒药物引导到癌细胞外，抗体还可用于将细胞毒 性免疫细胞引至癌细胞。双特异性T细胞接合剂（BiTEs），就是这样可以同时结合两种蛋白质（一种在癌细胞上，另一种在T细胞上）的抗体，将T细胞引至癌细胞并将其消灭。

       2023年第二季度，FDA加速批准了两个BiTE，治疗某些复发或难治性B细胞淋巴瘤患者。

       •   Epcoritamab-bysp（新分子实体）

       5月19日，FDA批准了epcoritamab-bysp（Epkinly）用于治疗既往至少接受过两线全身治疗的复发或难治性DLBCL-NOS（弥漫性大B细胞淋巴瘤）或HGBCL（高级别B细胞淋巴瘤）患者。Epcoritamab-bysp是一种BiTE，可结合T细胞上的CD3受体和恶性B细胞上的CD20。这是第一个获得FDA批准的DLBCL或HGBCL的BiTE。

       •   glofitamab-gxbm（新分子实体）

       6月15日，FDA加速批准了glofitamab-gxbm（Columvi），用于治疗由滤泡性淋巴瘤引起的复发或难治性DLBCL-NOS或大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，这些患者既往接受过两线或更多线全身治疗。与epcoritamab-bysp一样，glofitamab-gxbm是一种BiTE，可结合T细胞上的CD3受体和恶性B细胞上的CD20。

       •   Blinatumomab（加速批准后完全批准）

       6月，blinatumomab（Blincyto）获得完全批准，用于治疗CD19阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成人和儿童患者。Blinatumomab是一种BiTE，可结合白血病细胞上的CD19和T细胞上的CD3受体。

       八、转移性去势抵抗性前列腺癌患者PARP抑制剂

       转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的典型治疗包括雄激素阻断治疗或化疗，但大多数患者通过这些治疗存活不到三年。某些在雄激素阻断治疗下mCRPC进展的患者，可以通过使用PARP蛋白抑制剂进行治疗，PARP蛋白调节雄激素受体的活性并参与DNA修复。

       FDA在2023年第二季度批准了两项PARP抑制与雄激素阻断的联合疗法，从而将PARP抑制提升到早期治疗线上。

       •   Olaparib/abiraterone

       5月，FDA批准了Olaparib（Lynparza）与abiraterone（Zytiga）（图7）和皮质类固醇联合用于携带BRCA基因突变的mCRPC患者。

       图7 Olaparib与abiraterone化学结构

       •   Talazoparib/enzalutamide

       6月，FDA批准了talazoparib（Talzenna）与enzalutamide（Xtandi）（图8）联合用于携带BRCA基因或者其它参与同源重组的基因突变的mCRPC患者。

       图8 Talazoparib与enzalutamide化学结构

       九、肿瘤学诊断试剂

       除了肿瘤学治疗剂外，FDA还在2023年上半年批准了一款肿瘤学诊断试剂：Posluma（flotufolastat F 18，图9）是一种18F标记的配体，也是一种成像剂，用于在PET（正电子发射断层扫描）检测和定位前列腺癌。Flotufolastat F-18与前列腺癌细胞上表达的前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合（IC50=4.4 nM）。

       图9 Flotufolastat F 18化学结构

       总   结

       2023上半年FDA批准的新分子实体药物中，肿瘤学产品（6款）占据了将近四分之一的比例。

       从适应症的角度看，这些新肿瘤药物针对B细胞淋巴癌、乳腺癌、前列腺癌，以及皮肤癌，还包括一款针对前列腺癌的正电子发射断层扫描成像诊断试剂；从模态角度来看，这些肿瘤学新药以及诊断试剂，涵盖了小分子（2款）、抗体（3款：1款ICI和2款BiTE），以及拟肽（flotufolastat F 18）。

       相信随着医药创新研发能力持续提升，肿瘤药物领域将产生更多惊喜，真正造福肿瘤患者。

       参考文献：

       FDA Approvals in Oncology:April-June 2023.American Association for Cancer Research.30.06.2023.

       FDA Approvals in Oncology:January-March 2023.American Association for Cancer Research.07.04.2023.