CAR-T疗法凭借在血液瘤领域的出色疗效大放异彩，更是以“一针可治愈肿瘤”、“天价药”、“百万一针”驰名药圈。

       自2017年全球首 款CAR-T产品获批以来，CAR-T上市产品阵容不断强大，全球CAR-T市场迅速扩增。从销售额来看，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2022年的近27亿美元。据Frost&Sullivan预测，全球CAR-T细胞疗法市场销售额2030年将达到218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。

       广阔的市场前景推动CAR-T细胞疗法全球研发管线高速增长。CAR-T产品全球上市及销售情况、热门靶点研发格局如何？

       CAR-T产品全球上市及销售情况

       目前全球已上市的9款CAR-T产品中，FDA批准了6款，包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi，Celgene的Abecma，以及传奇生物的Carvykti。

       虽然价格昂贵，自上市以来CAR-T产品整体销售额依旧一路看涨。除刚上市的福可苏，以及复星凯特的奕凯达未公布具体销售额，其余7款CAR-T产品2022年合计销售额超到27亿美元，较2021年的17亿美元增长明显。

       表1 CAR-T上市产品销售情况

       资料来源：药智数据、公开资料整理

       吉利德在CAR-T药物领域如鱼得水，手握两款（Yescarta和Tecartus）靶向CD19 CAR-T，销售表现均给力。其中Yescarta销售业绩最高，2022年达到11.6亿美元，销售额较2021年翻倍增长，成为首 款年销售额超过10亿美元的CAR-T疗法大单品；Tecartus于2020年上市，2021年销售1.76亿美元，2022年2.99亿美元，增幅近70%。

       诺华的Kymriah于2017年率先上市，作为全球第一款CAR-T产品，2019-2022年的销售额分别为2.78亿美元、4.74亿美元、5.87亿美元、5.36亿美元。Kymriah上市以来，诺华已全面在世界范围铺开生产工厂，包括美国、欧洲、中国、日本和澳大利亚等七个地点，27个国家批准了Kymriah至少一项适应症。

       2021年9月药明巨诺的倍诺达获批上市，2022全年营收为1.46亿元，同比增长373.1%。

       2022年全球首 款BCMA CAR-T产品Abecma销售额高达3.88亿美元，同比增长136%，年销售额跃居CAR-T产品榜三。Abecma于2021年3月获批上市，初来乍到却展现出优秀的爆发力，给足了药企对BCMA靶点的信心。

       传奇生物的Carvykti于2022年2月获得FDA批准在美国上市，如今上市不满一年创下1.34亿美元销售额，再一次证明BCMA靶点的市场潜力。

       近日驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液获批上市，为BCMA靶点的不断扩容添砖加瓦。基于近两年BCMA靶点的研发进展，未来几年，有望迎来BCMA CAR-T产品爆发期，追平CD19 CAR-T产品也不无可能。

       研发格局分析

       CAR-T疗法热门靶点

       CAR-T疗法是靶点依赖型的治疗手段，需要去选择一个高效、特异性极强的肿瘤标志物作为靶点。理想的靶点既要保证CAR-T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，又要保证其不伤害或极少伤害到正常细胞。

       CAR-T疗法的研究源于1989年，至今已35个年头，经历了五代更迭，主要集中于血液瘤治疗，在实体瘤领域研发进展较缓慢。主要由于血液瘤处于均质环境，而实体瘤外部有癌症相关成纤维细胞产生的致密细胞外基质，能够捕获并组织CART细胞穿透肿瘤，阻碍CAR-T细胞浸润，减弱杀伤活力。因此靶点可以分为两大类：血液瘤靶点和实体瘤靶点。

       表2 CAR-T热门靶点及适应症

       资料来源：药智数据、公开资料整理

       血液瘤领域的CAR-T靶点较为集中，CD19是最成功的靶点，其次是BCMA。截止目前，全球共有9款CAR-T产品上市，其中6款为CD19 CAR-T产品、3款为BCMA CAR-T产品，表现出良好的疗效。

       靶向CD19 CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤领域，靶向BCMA CAR-T则主要集中在多发性骨髓瘤。根据公开的已获批或临床在研靶点情况分布，CAR-T疗法血液瘤靶点共20多种，除CD19和BCMA，主要还有CD123、CD20、CD22等。

       CD19靶点占据了一半的临床研究，根据西南证券研报数据，目前全球CD19 CAR-T项目临床I期及临床I期以上项目超200个，其中2个处于II/III期临床、22个处于II期临床、75个处于I/II期临床、147个处于临床I期，研发如火如荼。

       2021年全球首 款BCMA CAR-T产品Abecma的上市，让BCMA靶点高调走进人们视野。近两年BCMA靶点的临床管线爆发式增长，临床研究项目数量仅次于CD19靶点。根据西南证券研报数据，目前全球BCMA CAR-T在研产品处于临床I期以上（含临床I期）项目近100个，2个已提交上市审批、10个处于III期临床、10个处于II期临床、15个处于I/II期临、59个处于临床I期，更多入局者已在路上。

       实体瘤领域的CAR-T靶点较为分散。CAR-T疗法在实体瘤领域的探索已有很多年，但整体疗效仍差强人意，客观缓解率（ORR）10%~20%，安全性问题也是难点，研究项目多处在I期临床或者临床前阶段。

       临床靶点主要有HER2、MSLN、GPC3和EGFR、Claudin18.2等，目前实体瘤CAR-T尚待突破，相关研究比血液瘤领域滞后，但已有越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤。根据药智数据-全球药物分析系统，针对实体瘤领域的CAR-T细胞疗法在研项目已近百个，其中MSLN靶点在研项目最多，其次是GPC3和EGFR。

       BCMA CAR-T三巨头的“竞速赛”

       2022年以来，国内先后有3款BCMA CAR-T产品提交上市申请，角逐国内首 款BCMA CAR-T产品宝座。在此次国内首 款BCMA CAR-T产品竞速赛中，6月30日，伊基奥仑赛注射液率先撞线。

       伊基奥仑赛注射液

       6月30日，驯鹿生物与信达生物联合开发的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。伊基奥仑赛注射液是第二代全人源BCMA靶向CAR-T疗法，这是首 款在国内获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法，也是全球第三款以BCMA为靶点的CAR-T产品。

       信达生物和驯鹿生物一直对伊基奥仑赛寄予厚望。伊基奥仑赛注射液（CT103A）于2021年2月获CDE“突破性治疗药物”认定，也被美国FDA授予孤儿药称号。驯鹿生物于2022年6月向国家药监局提交了伊基仑赛用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请，并被纳入优先审评审批程序，成为国内首 款申请上市的靶向BCMA的自体CAR-T细胞产品。

       进军美国市场也在信达生物和驯鹿生物对于伊基奥仑赛的规划之中，目前该药已获得FDA批准注册临床，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤成人患者。

       沃基奥仑赛注射液

       沃基奥仑赛注射液（CT053）由科济药业研发，是第二款国内申报上市的BCMA CAR-T产品。2022年10月沃基奥仑赛注射液上市许可申请获国家药监局受理，并被纳入优先审评审批程序。

       沃基奥仑赛注射液于2019年获得美国FDA的再生医学先进疗法及孤儿药称号，2019年及2020年获得欧洲药品管理局的优先药物及孤儿药产品称号，2020年获得国家药监局的突破性治疗药物品种。

       科技药业与华东医药就沃基奥仑赛注射液后期商业化签订协议，华东医药获得CT053在中国大陆地区的商业化权益。

       西达基奥仑赛注射液

       西达基奥仑赛注射液（Carvykti）是传奇生物研发的BCMA CAR-T产品，于2022年2月获得FDA批准在美国上市，成为继百济神州的泽布替尼之后，第二款成功自主出海的国产创新药，也是目前全球范围内唯一一款基于纳米抗体的CAR结构产品。基于在美国市场的不俗业绩，传奇生物快速入局国内市场，2022年12月Carvykti国内上市申请获药监局受理。

       “高价”是CAR-T商业化的“绊脚石”吗？

       CAR-T细胞疗法目前对恶性肿瘤特别是血液肿瘤有显著的疗效，被认为是人类最有可能战胜癌症的终 极武器。但该疗法目前最被人们担心的，是其高昂的价格。国外上市的CAR-T产品价格在250~300万元之间，而国内上市的奕凯达售价120万元，倍诺达售价129万元。

       CAR-T产品如此之贵，源起于其生产成本居高不下。根据生产过程中的工作步骤和主要活动，可将CAR-T生产成本划分为固定成本和可变成本。主要费用部分包括负责人和技术人员工资、设备、无尘室和生产材料的支出。其中，生产材料包括慢病毒、介质、细胞因子、缓冲液和塑料制品等。一个只有一台机器用于封闭和自动化生产的无尘室，每年固定成本总计约为584131美元；每个产品的可变成本约为46397美元。由于产品的个性化特质，一个封闭性的制造系统一次只能处理一种产品，其最大生产能力为每年18种产品，每种产品的总成本约为78489美元。

       中美是全球主要CAR-T药物市场，当前美国已出台相关CAR-T疗法医疗保险支付政策。2019年8月，美国将CAR-T纳入Medicare公共医保支付，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担。

       2021年7月第1款CAR-T产品奕凯达出现在国家医保“初审名单”中，但随后并未进入医保谈判环节；随后第2款CAR-T产品倍诺达出现在2022年国谈“初审名单”中，也未进入医保目录。部分地区将CAR-T疗法纳入“惠民保”这类城市定制医疗保险中，最高可报销50万元甚至100万元。

       伊基奥仑赛注射液上市之后定价几何，暂时还不得而知，值得期待。

       CAR-T赛道持续升温，期待这一疗法惠及更多患者。

       参考资料：

       1、《27亿美元，盘点天价CAR-T细胞疗法的2022业绩》药智Daily，2023年4月9日

       2、《CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗》西南证券，2023年6月12日

       3、《2023年CAR-T行业动态跟踪点评》中银证券，2023年4月1日