高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，定义为非同日两次血尿酸水平超过420 μmol/L（或7 mg/dL）。嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增多或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原因。当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度时，会在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积在皮下和关节处，诱发局部炎症反应和组织破坏，即为痛风。

       痛风是多系统受累的全身性疾病，也是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。据沙利文数据显示，2020年全球高尿酸血症和痛风患病人数合计超过11亿，中国患者也已经超过2亿，预计将在2024年分别达到11.3亿和2.6亿人，国内患者人数也将在2024年分别达到2.0亿和4325万。痛风和高尿酸血症日益成为继“三高”（高血压、高血脂、高血糖）之后的常见慢性病之一。

       目前，痛风仍无法完全治愈，其治疗方案包括急性发作期治疗和长期治疗：

       其中急性发作期治疗以控制症状、消除疼痛和降低炎症为主要目的，常用药物为止痛药、皮质激素和秋 水 仙 碱；

       长期治疗药物主要是通过抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的方式，来降低患者血尿酸水平。

       根据中国内分泌代谢杂志发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂。其中黄嘌呤氧化酶抑制剂主要通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，代表药物为别嘌醇和非布司他。而别嘌醇被发现有可能导致致死率高达30%的超敏反应（2.7%），非布司他则存在心血管风险而被FDA打上黑框警告。另一边，URAT1抑制剂的研发也异常坎坷。

       一波三折的URAT1抑制剂

       URAT1，即尿酸盐转运蛋白1，其位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。简单来说，尿酸首先通过肾小球滤过和/或通过有机阴离子转运蛋白（OAT1/3）的主动摄取进入近端小管；接下来，近50%的尿酸通过尿酸盐通道从近端细胞中消除，然后另外部分的尿酸被URAT1从近端小管重新吸收到细胞中，再吸收的尿酸通过另一种转运蛋白GLUT9返回血液。URAT1抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。

       图1. URAT1作用机制，来源：TAKAHASHI CLINIC

       URAT1抑制剂的代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆。不过因其有引起爆发性肝坏死的毒 性，苯溴马隆一直未被FDA批准，并于2003年于欧洲宣布退市。

       2015年12月，第二款URAT1抑制剂雷西纳德获FDA批准上市，一度成为点燃URAT1靶点的希望。不过，雷西纳德后来因急性肾衰竭风险升高而被FDA黑框警告，2019年在美国停止销售，至今未在中国上市。

       尽管苯溴马隆、雷西纳德“命运坎坷”，但是由于90%的高尿酸血症都是由肾 脏尿酸排出缺陷造成的，适用URAT1抑制剂（促尿酸排泄）治疗。因此，入局痛风赛道的药企基本以URAT1抑制剂作为研发方向。那么，该赛道国内研发进展如何？

       国内URAT1抑制剂研发进展

       在国内，痛风是仅次于糖尿病的第二大常见代谢性疾病，巨大的市场空间吸引了一众国内药企布局。目前尚无国产URAT1抑制剂获批上市，临床进展最快的是恒瑞医药的SHR4640。

       表1. 国产URAT1抑制剂开发情况，来源：公开资料整理

       恒瑞医药

       SHR4640

       SHR4640是恒瑞自主研发的高选择性的强效URAT1抑制剂，能够高度选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。SHR4640目前已获批开展多项临床研究，除与非布司他片联合用药外，其单药用于治疗原发性痛风伴高尿酸血症患者的一项临床III期试验也正在进行中。

       信诺维

       XNW3009

       XNW3009是信诺维自主研发的一款新型小分子选择性URAT1抑制剂，可显著抑制URAT1的活性，IC50低于苯溴马隆、雷西纳德的40倍以上，具有极低剂量即可实现更好的降尿酸效果的潜在优势。

       由于具有独特的药化设计，XNW3009具有较好的肝细胞代谢稳定性，没有像苯溴马隆那样导致肝 脏毒 性的代谢产物生成，体外肝细胞毒 性试验也显示XNW3009的肝细胞毒 性显著低于苯溴马隆。另外，XNW3009还具有良好的药代动力学特征，个体变异小、无食物影响、无CYP酶诱导作用，临床推荐剂量血药浓度远低于CYP酶/转运体抑制浓度，如今已进入III期临床研究。

       新 元素医药

       ABP-671

       ABP-671是新 元素医药研发的一款URAT1抑制剂，其在治疗痛风或高尿酸血症患者的中国IIa期临床试验中取得积极结果。在这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，共纳入54例痛风或高尿酸血症患者，结果显示，研究达到主要终点：

       在每天一次服用1mg ABP-671剂量组，86%的患者血清尿酸（sUA）水平低于6mg/dL；

       在更高的测试剂量下，100%的患者sUA水平低于6mg/dL；

       在每天一次服用6mg和12mgABP-671的两个剂量组，100%的患者sUA水平降至5mg/dL以下，且分别有57%和100%的患者sUA水平低于4mg/dL；

       所有剂量下患者均耐受良好，未观察到明显的安全问题。

       一品红&Arthrosi

       AR882

       AR882是一品红和美国Arthrosi公司合作研发的一种高效选择性URAT1抑制剂，其克服了雷西纳德和苯溴马隆的缺点，能够与尿酸转运蛋白长效结合，延长抑制作用的时间，临床结果显示其药效长达24小时。而且，全天候的阻断尿酸重吸收不会加重肾负荷，可以避免肾毒 性。

       在一项IIb期研究中，共纳入140例痛风患者，按1:1:1分组接受AR882 50mg、AR882 75mg及安慰剂。患者入组时，sUA平均基线为8.6mg/dL，12周治疗完成后，75mg剂量组中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg剂量组中位sUA降低至5.0mg/dL，安慰剂组中未观察到变化。安全性方面，AR882表现出良好的耐受性，无任何重度不良反应发生。

       海创药业

       HP501

       HP501是海创药业自主研发的一款高活性、高选择性URAT1抑制剂，拟开发用于治疗高尿酸血症/痛风。在临床前毒理研究中，海创药业选择了类人的灵长类动物作为安全性评价模型；此外，研究人员还通过制剂开发进一步降低了潜在的毒副作用。自首次获批临床试验以来，HP501已完成多项单药治疗高尿酸血症/痛风的I/II期试验。现有临床试验数据显示，HP501在治疗高尿酸血症/痛风方面具有良好的疗效及安全性。

       小     结

       随着全球痛风患者的不断增长，痛风药物市场规模也相应地持续增高。据沙利文数据显示，痛风药物市场规模从2015年的26亿美元增长至2019年的32亿美元，预计将在2024年增长至33亿美元。

       尽管受集采政策影响，国内的痛风药物市场在近两年有所下降，但长远来看也将是百亿市场。

       参考资料：

       1.中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南. 中华内分泌代谢杂志. 2020, 36(1):1-13；

       2.Neogi T, Hunter DJ, Chasson CE, et al. Frequency of inappropriate management of acute gout attacks. Arthritis Rheum. 2004;50:S339；

       3.Atom Bioscience Announces Positive Results of Phase 2a China Clinical Trial of Its URAT1 Inhibitor for Chronic Gout；

       4.信诺维、海创药业官网

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。