2023年，是礼来大展拳脚的一年：股价从2月的314美元，到7月的高点465美元，涨了约50%。暴涨的股价，映衬出礼来在研药物的成就。

       今年4月底，得益于替尔泊肽的SURMOUNT-2研究成功，礼来的市值飙升，达4200亿美元，超越强生一度成为全球市值最高的制药公司。

       作为GLP-1类药物领域龙头，礼来在阿尔茨海默病（AD）的成就也可圈可点：Donanemab的一项TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)的3期临床研究获得了阳性结果，预计今年完成Donanemab的上市申请。

       经历新冠大流行后，不景气的资本市场背景下，礼来为何能稳步上升、一度成为全球市值最高的药企？

       4款重磅药物，

       减肥领域大展拳脚

       提到GLP-1类药物，不得不提诺和诺德和礼来两家公司，它们各自拥有不同时期的TOP产品，礼来拥有第一款上市的短效GLP-1RA艾塞那肽（原研公司Amylin），长效药度拉糖肽、GLP-1R/GIPR双重激动剂替尔泊肽以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂Retatrutide，在GLP-1类减肥药领域表现亮眼（表1）。

       表1 礼来布局的主要GLP-1类药物

       数据来源：礼来官网

       度拉糖肽

       该药自2016年起销售额占比持续提升，达到峰值42.26%后开始缓慢下降，并在2022年销售额被司美格鲁肽超过，但是礼来没有放弃这一领域，尤其是减重领域，替尔泊肽和Retatrutide都表现极其优秀的减重效果。

       替尔泊肽

       礼来首 款获批的GLP-1R/GIPR双重激动剂，主要基于天然的GIP进行结构修饰得到的一个39氨基酸长的多肽分子，修饰包括：在20位的赖氨酸上增加了一个20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替换成了-Aib，阻碍DPP-4降解以及能更好的和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天，每周一次给药。

       替尔泊肽曾在一项与司美格鲁肽头对头试验中表现出了比司美格鲁肽更为优秀的降糖减重能力[1]。

       4月27日，礼来公布了替尔泊肽的3期临床研究SURMOUNT-2的最新结果：治疗72周后，安慰剂组、10mg剂量组和15mg剂量组受试者分别减重3.3%（7磅，约3.18公斤）、13.4%（29.8磅，约13.5公斤）、15.7%（34.4磅，约15.6公斤）[2]。基于此，礼来已在向FDA滚动提交替尔泊肽用于治疗肥胖或超重并伴有体重相关合并症的成人患者。

       基于替尔泊肽优秀的降糖减重效果，分析师对其寄予厚望，预计2023年它的销售额达到30亿美元，到2030年，销售额可能达到264亿美元。并且礼来也因替尔泊肽SURMOUNT-2研究成功而市值飙升，达4200亿美元，超越强生成为全球市值最高的制药公司。

       Retatrutide（LY3437943）

       是礼来研发的首 个进入临床3期由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性[3]。

       今年5月31日，礼来登记了一项减肥新3期临床试验（TRIUMPH-3），探索Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力，该3期临床将入组1800例患者，进行为期113周的研究，预计2026年初完成。

       6月份，礼来公布了Retatrutide针对肥胖治疗的最新2期研究数据并同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。Retatrutide组在24周时体重变化在1mg组中为-7.2%，在4 mg组中为-12.9%，在8 mg组中为-17.3%，在12 mg组中为-17.5%，而安慰剂组为-1.6%。在48周时，Retatrutide组的体重变化在1mg组中为-8.7%，在4mg组中为-17.1%，在8 mg组中为-22.8%，在12 mg组中为-24.2%，而安慰剂组为-2.1%（图2）[3]。

       图1 给药48周后体重变化

       图片来源：参考文献3

       Orforglipron（LY3502970）

       不管是替尔泊肽还是Retatrutide，都是皮下注射给药形式，相对于皮下注射，口服给药更能被患者接收，所以礼来也在开发口服GLP-1R小分子激动剂Orforglipron（LY3502970），该产品是礼来于2018年9月从中外制药以5000万美元首付款获得的全球开发权和商业化权，已于今年3月在中国申报临床。

       4月27日礼来启动Orforglipron治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。

       今年ADA会议上礼来公布了Orforglipron在糖尿病和减重两项2期临床的数据，同时这两项2期临床数据同步发表在柳叶刀和新英格兰期刊上。

       柳叶刀上报道了Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg剂量组治疗26周分别减重6.6%（6.5 kg）、9.6%（9.7 kg）、9.6%（9.5 kg）和10.0%（10.1 kg），安慰剂减重2.2%（2.2 kg），度拉糖肽3mg减重3.7%（3.7kg），口服小分子Orforglipron减重效果明显超过注射的度拉糖肽）[4]。

       新英格兰期刊上报道Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg剂量组治疗36周分别减重9.4%（9.8 kg）、12.5%（13.6 kg）、13.5%（14.2 kg）和14.7%（15.4 kg），安慰剂减重2.3%（2.4 kg）[5]。

       6月28日，Orforglipron的临床试验申请获CDE默示许可，用于减重。

       Donanemab终见曙光，

       AD领域越挫越勇

       阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，对大脑造成损害，占所有痴呆症病例的60-70%。

       在AD领域，多家药企经过无数次努力都无功而返，但礼来不一样。此前，礼来先后终止了γ-分泌酶semagacestat、口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂lanabecestat和Aβ单抗solanezumab的开发。即使如此，礼来也没有放弃，目前还有两款处于3期临床的阿尔茨海默病单抗药物Donanemab和Remternetug。

       5月初，礼来宣布Donanemab的一项TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT04437511）的3期临床研究获得了阳性结果：1.近47%的Donanemab受试者在用药1年后没有出现临床进展（安慰剂组为29%）；2.对比安慰剂，Donanemab治疗后减缓了患者临床下降以及日常生活能力下降分别达35%和40%。总体来说，Donanemab的3期试验达到了主要终点和所有评估认知和功能下降的次要终点，显著减缓了早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。

       但是近期lecanemab获得FDA完全批准给donanemab很大压力，Lecanemab是由卫材/渤健联合开发的人源化的与Aβ可溶性原纤维高亲和力结合的IgG1单克隆抗体，今年1月6日，FDA通过加速批准途径批准了Leqembi用于治疗AD。7月6日，FDA完全批准lecanemab用于治疗AD，使得lecanemab成为了20年来首 款获得FDA完全批准的AD新疗法。

       Donanemab相对于Lecanemab的优势是注射间隔更长，每四周注射一次，Lecanemab是两周一次注射，患者负担更大。Lecanemab的完全获批抢先先机，但是商业化道路能否顺利尚未可治，Donanemab需要取得更好的效果和安全性才有更大的市场竞争力。

       拿下DICE Therapeutics，

       免疫领域如虎添翼

       6月，礼来以总计约24亿美元，每股48美元现金溢价40%收购DICE Therapeutics所有流通股，预计在2023第三季度完成这项收购。

       DICE Therapeutics是一家针对慢性自身免疫性疾病和炎症性疾病开发一系列高效口服小分子药物公司，它拥有独特的DELSCAPE平台，旨在释放口服药物的潜力，其关键项目为白细胞介素17（interleukin 17，IL17）小分子拮抗剂产品组合。

       自身免疫疾病是以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，患者人群和规模都在增加，市场突破千亿美元，成为仅次于肿瘤的第二大市场。

       IL17成为自免领域竞争最激烈的靶点之一，目前全球范围内共上市5款靶向IL-17/IL-17R药物，其中3款在国内上市，但是它们都是皮下注射给药，相对于皮下注射给药，口服给药方式更能被患者所接受，DICE Therapeutics拥有口服IL17小分子拮抗剂DC-806和DC-853。

       DC-806是DICE Therapeutics基于DELSCAPE技术平台研发的一款可口服的IL-17小分子拮抗剂，通过对IL-17A的变构结合来阻断IL-17A与其受体的结合，发挥小分子与抗体药相似效应，目前处于临床2期阶段，探索银屑病等IL-17介导的相关疾病，预计2024年获得2b期临床数据（图3）[6]。

       图2 DC-806作用模式

       图片来源：参考图片6

       小     结

       作为一家世界 级大药企，礼来主要业务聚焦在糖尿病、免疫、神经等疾病领域。但从今年来看，减重领域也会成为其重点发展方向，期待下半年礼来的表现。

       References

       1.Juan P.Frias et.al,Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 2021;385:503-15.

       2.Ania M.Jastreboff et.al,Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,N Engl J Med 2022;387:205-16.

       3.Ania M.Jastreboff,et.al,Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial,N Engl J Med.2023 Jun 26.

       4.Juan P Frias,Stanley Hsia,Sarah Eyde,Rong Liu,Xiaosu Ma,Manige Konig,Christof Kazda,Kieren J Mather,Axel Haupt,Edward Pratt,Deborah Robins,Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes:a multicentre,randomised,dose-response,phase 2 study,the lancet June 24,2023

       5.Sean Wharton et.al,Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity,N Engl J Med.2023 Jun 23.

       6.DC-806,an oral IL-17A inhibitor:Proof-of-concept in adults with mild-to-moderate psoriasis