生物寒冬之际，Biotech们的生存状况艰难。

       在2020年和2021年上市以及2022年底仍在公开交易的223家公司中，91%的公司较IPO时市值下降，平均跌幅超过50%。

       Biotech的融资渠道，也随着市场的低迷而关闭。日子越发艰难的biotech，只能裁员、砍管来续命。据Fierce Pharma数据，2022年至少有118家Biotech经历裁员。

       与处于水深火热中的Biotech相反，生物制药寒冬下，海外大药企逆流而上，开启了大牛市行情。

       根据行业分析师GlobalData 数据，2022年20家大型生物制药公司的市值平均增长了5.4%，总市值已超过3.6 万亿美元。其中 11 家实现了两位数增长，礼来、默沙东、阿斯利康的市值更是达到了历史最高。

       决定二者迥然不同命运的因素在于，商业属性的差异。大药企是资源集中模式，虽然成长性一般，但胜在确定性强；Biotech则是发散性创新模式，成长过程充满了不确定性。

       在市场环境好的时候，投资者还愿意在小药企身上搏一搏；但在市场环境下行之际，充满不确定性的小药企被抛弃，抵御风险能力更强的大药企成为投资者的避风港。

       二者命运的差距，也在这种时刻体现的淋漓尽致。

       铁打的大药企

       任外世沧海桑田，物是人非，几十年间海外大药企的名单却几乎是雷打不动。

       放眼海外，近几十年来全球TOP  15药企排行榜的变迁，可以发现这一事实。除了安万特、先灵葆雅、法玛西亚普强这几家药企被吞并外，其他上榜的大药企虽然排名起起落落，但主要参与者们基本都是固定的。

       在创新为王、前沿技术代际不断切换的医药江湖，大药企的格局却为如此固化？原因在于，大药企们用雄厚的资源优势，搭建起了一道Biotech无法跨越的护城河。

       在前期的创新药研发上，大药企能力虽强，但双拳难敌四手，比不上千千万万Biotech汇聚而成的合力。

       《Nature》不久前发布的一篇文章证明了这一点，全球排名前20制药公司，在2015年至2021年获得FDA批准的138款新药中65%来自外部引进，这些外部引进的药物中，又有47%是来自Biotech。

       不过，好在大药企会使用“钞能力”不断并购Biotech，得以实现大而全的管线布局。这种策略，也使得大药企能够持续创造现金流，拥有强大的风险抵御能力。

       在后期药物的生产和销售上，大药企拥有的能力优势，则可以带来决定性优势。

       比如，一款药物的生产场地、设施这些固定成本都是可以重复使用的，药物的临床试验团队、销售团队也都是可以多线运作。在这些环节上，大药企既可以通过丰富的管线将成本摊薄，又可以通过销售药物回收资金。

       所以大药企能够实现一种正向循环，药企的规模越大，在药物后期研发、推广成本反而越低，资源优势还会日益增厚，药物的销售情况也更好。

       兴业证券也曾经分析过，同样一款药大药企和小药企卖完全不是一个效果，大药企的产品的峰值收入要比小药企高出50%。

       最典型的例子，就是mRNA新冠疫苗。BioNtech和Moderna的疫苗几乎是前后脚面市。

       Moderna的疫苗效果更强，销量却远不如BioNtech。原因在于，BioNtech背靠大药企辉瑞的资源，而Moderna只靠自己。

       基于此，海外大药企借着百十年间的丰富资源积累，地位自然不会被轻易动摇。

       流水的Biotech

       与大药企不同，Biotech的改朝换代比翻书还快。

       据广发证券统计数据显示，1990年以来，超过600家Biotech企业在纳斯达克IPO。但截止2020年6月30日，仅有12家Biotech有相对稳定的收入和正向现金流。

       即便将时间线拉长，从上世纪80年代Biotech概念兴起至今，四十年时间里晋升为pharma的Biotech寥寥无几。更多Biotech的宿命都是，被时代的洪流带走，不留一丝痕迹。

       为什么Biotech很难长久地活下去？这是由Biotech的商业模式所决定。

       正如上文所说，新技术、新疗法的诞生往往会率先出现在Biotech。因为，创新药的前期研发，往往需要的是发散式创新。很多时候，一个伟大新药的发现，很可能是一位科学家在某种环境下的灵光一现带来的成功。

       同时，这种偶发性的灵感也决定了，Biotech研发的核心往往只能集中于某一固定的领域。

       但制药行业是一个，前人很容易被后人颠覆的行业。比如，生物药颠覆小分子药，二代产品颠覆一代产品。像第三代ADC药物DS-8201上市之后，二代ADC药物T-DM1的市场份额被逐渐取代的故事，在制药领域层出不穷。

       所以，小药企随时面临着被后来者颠覆命运的可能。

       即便一家Biotech足够幸运，命运没有被后来者颠覆。但是，在药物的临床开发和后续商业化过程中，Biotech面对的挑战也并不容易克服。

       比如，在临床阶段，大部分Biotech缺乏专业且有经验的临床团队，所以临床试验主要依赖CRO，可能会导致Biotech在试验进度上的把控不够，而在上市注册阶段，Biotech与监管部门沟通经验匮乏。最终，这些因素都会导致Biotech药物研发进度不及大药企。

       退一步来说，即便Biotech成功推动药物成功上市，也不意味着药物能够大卖，因为销售网络的建立需要投入大量的资金。而Biotech仅依靠一两种药物的销售额，很难让销售网络成功转动起来。

       所以，我们也能看到Biotech的成长充满了不确定性，一着不慎就有可能满盘皆输。

       必须完成的阶级跃迁

       大药企与Biotech不同命运走向，也是吸引国内Biotech坚定向Biopharma转型的原因之一。

       毕竟，与海外不同，国内虽然已有恒瑞医药、石药集团、中国生物制药这些大药企，但国内的制药业的阶级尚未完全固化，后来者仍然有机会。

       PD-1抑制剂的发展就是这样一个例子。在2020年恒瑞医药的PD-1抑制剂销售额高达47亿元，在一众国内玩家中傲视群雄。

       但是，大药企的优势并没有为恒瑞医药稳住PD-1的王位，百济神州靠着适扩张PD-1适应症、拓展销售渠道，颠覆了PD-1竞争的原有格局，成为一代新王。

       并且，目前国内头部大药企，也都面临着管线青黄不接，缺少下一个PD-1式药物的困境。而这，或许也会成为后来者的突围机会所在。

       当然了，这种机会也是极难把握的。毕竟，此前国内Biotech跃迁为大药企的前置条件，如今都已不复存在。

       具体来说，2015年至2020年间，生物医药行业的空白、百年难遇的PD-1、政策及资本的支撑等因素的共同作用，形成了生物制药行业的历史性大机遇，催生了百济神州、信达生物、君实生物等Biopharma的形成。

       但如今，生物制药寒冬之下，融资窗口逐渐关闭，已经没有太多的子 弹支撑后来的Biotech们的奔跑，也没有一个如同PD-1一样明确的机会摆在它们眼前。

       在这样的情况下，能够从Biotech成为Biophamra的，注定只会是极少数玩家。