近日，CDE官网显示，绿叶制药的注射用醋酸戈 舍 瑞 林缓释微球（代号：LY01005，商品名：百拓维）获批上市，用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

       此次获批基于一项多中心、随机、开放、与戈 舍 瑞 林植入剂对照的临床试验。入组的前列腺癌患者按照1:1的比例随机接受LY01005或戈 舍 瑞 林植入剂治疗，每次3.6mg，每28天给药一次，连续给药3次。

       结果显示：LY01005组和对照药组首次给药后第29天血清睾 酮达到去势水平（≤50ng/dL）的患者比例分别为99.3%和100.0%，两组率差（LY01005组-对照药组）为-0.7%（95%CI：-3.9%，2.0%）。两组第29-85天血清睾 酮维持去势水平（≤50ng/dL）的累积概率分别为99.3%和97.8%，两组率差（LY01005组-对照药组）为1.5%（95%CI：-1.3%，4.4%）。患者对于两种治疗方法均耐受良好。LY01005组发生注射部位反应相较于对照药组更少。

       总的来说，每28天通过肌注3.6mg LY01005，可有效控制前列腺癌患者的血清睾 酮至去势水平。LY01005与戈 舍 瑞 林植入剂相比：临床疗效相当、安全性相似、注射部位不良反应的发生率和严重程度更低。

       戈 舍 瑞 林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，可用于乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜异位症等多种病症的治疗。针对前列腺癌治疗，戈 舍 瑞 林可控制睾 酮至去势水平，延缓疾病进展，从而提高患者生存获益。

       LY01005通过绿叶制药创新的微球技术，在临床疗效与原研戈 舍 瑞 林相当的基础上，实现每月一次肌肉注射，在给药周期内可实现更平稳的药物释放，使睾 酮控制效果更稳定，保证治疗效果与安全性。另外LY01005采用的改良的注射针头直径仅0.8毫米，可极大改善患者注射体验，提升患者的耐受性和依从性并减轻护理难度，具有明显的临床优势。

       事实上，微球制剂的发展已有30多年的历史，是新型制剂中的重要分支。与传统制剂相比，缓释微球制剂有哪些优势？如今发展如何？

       微球制剂简介

       微球制剂是指药物溶解或分散在载体辅料中而形成的微粒分散体系，粒径一般在1~250 μm之间。微球制剂大致分为孔性微球制剂、双层微球制剂、磁性微球制剂。

       其载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，聚合物的稳定性使药物具有缓释效果。当微球经皮下或肌肉注射入人体后，聚合物材料在体内降解，包载的药物根据微球的降解情况在体内扩散，在单位时间内以一定的速率缓慢释放药物，在病灶部位维持稳定的血药浓度，延长药物在体内的半衰期。

       与传统制剂相比，微球制剂具有延长药物作用时间、降低给药频率、改善顺应性、增强治疗效果、降低毒副作用等优势。另外，微球可以根据临床需求，选用不同材料来实现药物的释放速度和程度。而且微球本身也能和人体部分细胞组织有亲和性，从而实现靶向性，能够将药物浓度集中于靶器官和靶组织，提高药物利用率。

       微球制剂竞争格局

       目前全球获批上市的微球制剂不是很多，一共有十余种。1985年，日本武田推出全球第一款微球制剂——亮 丙 瑞 林微球，用于前列腺癌及乳腺癌的治疗。此后，全球陆续有新的微球制剂上市，适应症覆盖肿瘤、糖尿病、精 神类疾病等。

       表1 全球已上市微球制剂

       数据来源：药智数据、东莞证券研究所等公开资料

       在国内，武田的亮 丙 瑞 林缓释微球在2000年进入中国市场，商品名为抑那通。2009年，丽珠的亮 丙 瑞 林缓释微球在国内获批上市。2010年，《中国药典》收录《微球、微囊和脂质体指导原则》。随后，《中国药典》在2015年将附录改为《微球制剂指导原则》，针对微球产品提出更细致化的要求，中国微球制剂行业进入快速发展期。

       2021年，绿叶制药自主开发的利培酮微球（商品名：瑞欣妥）获批在国内上市，用于治疗急性和慢性精 神分裂症以及其他各种精 神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状。这是中国首 个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。目前国内已获批的微球种类包括亮 丙 瑞 林微球、利培酮微球、曲 普 瑞 林微球、奥曲肽微球、艾塞那肽微球和戈 舍 瑞 林微球。

       根据Wind数据库显示，国内实现放量的主要是亮 丙 瑞 林微球、曲 普 瑞 林微球以及奥曲肽微球。其中占比最高的微球产品是亮 丙 瑞 林，近年来销售额占比维持在69%以上，稳居首位。其次，曲 普 瑞 林微球、奥曲肽微球在样本医院微球制剂中的销售额占比均呈现较明显上升。

       2021年，曲 普 瑞 林微球在样本医院微球制剂中的销售额占比为23.8%，较 2019年增加5.3%；同期，奥曲肽微球销售额占比为6.5%，较2019年增加1.6%。

       总的来说，国内微球制剂仍处于发展初期，市场在高速增长，且发展空间极大。据公开数据显示，2019年我国微球制剂行业市场规模为47.4亿元，同比上涨20.61%，年均复合增长速度为20.74%，预计2024年市场规模将达到116.1亿元。

       另外随着多个原研药专利过期，本土企业加速布局微球制剂领域，加速国产微球制剂上市。目前全球范围来看，微球制剂第一大技术国是美国，申请专利总数占全球微球制剂专利的66.34%；其次是中国，占全球的9.03%；欧洲专利数排名第三。未来中国微球制剂市场规模将保持快速增长势头。

       微球产品研发的技术壁垒

       随着传统仿制药研发难度的不断增加，品种越来越少，复杂制剂逐渐成为医药行业的研发热点。

       不过复杂制剂的开发难度并不低，如微球产品要实现药物被微球包埋、或者吸附在聚合物分子表面并不容。

       在质量控制方面，微球包封率难以提高、粒径均一性难以控制等挑战依然存在。

       在生产端，生产设备无通用设备，属企业核心机密，需要自行定制和改良。

       另外处方工艺复杂，产业化线性放大生产难度较大，需要探索合适参数；生产过程中还需要达到实验室级别的无菌生产，这些对于入局者而言都是不小的挑战。

       由于存在以上种种壁垒，因此少有企业选择去做大成本投入，微球制剂市场整体呈现“少而美”的特点，竞争格局良好。

       而且微球产品定价较高，已获批上市的多个微球品种全球销售额超过10亿美元。

       不仅如此，微球的研发早已不局限于小分子和蛋白多肽类药物，疫苗类、栓塞微球等纷纷成为研发新标的，经济价值巨大。

       无限风光在险峰，一旦研发成功，微球产品将给企业带来可观的经济收入和极长的独占期。

       参考：

       1. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230704155106142.html.

       2. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

       3. 《超30亿大品种微球制剂，绿叶制药发起冲击》，2022-08-17.

       4. 《微球市场需求广，国产崛起正当时》，东莞证券；2023-04-11.

       5. 李乐,焦杰,周卫.不同结构特征的微球制剂在药物递送中的研究进展[J].中国新药杂志, 2021，30(17): 1592-1599.