近日，阿斯利康发布公告称，其与第一三共联合开发和商业化的优赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获得中国国家药品监督管理局正式批准，适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者，获批规格为5.4 mg/kg。

       其实，优赫得®还有一个响当当的名字-DS-8201，可谓是近年来爆火的一款新型抗体偶联（ADC）药物，具有独特的强效载药DXd（德鲁替康），是第一三共肿瘤产品组合中的ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中的项目，被称为乳腺癌“神药”。2022年4月12日，中国国家药品监督管理局药品审评中心将优赫得®纳入突破性治疗品种名单，并于 2022年4月24日将优赫得®新药上市申请纳入优先审评。

       DS-8201的获批，成为国内首 个有助于HER2低表达转移性乳腺癌患者延缓疾病进展和延长生存期的创新靶向疗法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治疗。

       突破性生存获益

       推动DS-8201成功获批

       此次DS-8201的获批是基于DESTINY-Breast04的III期临床研究结果。DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验，评估优赫得®（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR 阳性或HR 阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。

       DESTINY-Breast04研究结果显示，与化疗相比，优赫得®治疗组将激素受体（HR）阳性及HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险均降低了50%（危险比[HR]=0.50；95%置信区间[CI]:0.40-0.63；p<0.0001）。

       通过盲态独立中心审查（BICR）评估，优赫得®治疗组的中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95%CI:9.0-11.3），而化疗组仅为5.1个月（95%CI:4.2-6.8），死亡风险降低36%（HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001），接受优赫得®治疗的患者的中位总生存期（OS）为23.4个月（95%CI:20.0-24.8），而化疗组为16.8个月。

       此次DS-8201带来的突破性生存获益，再一次在乳腺癌治疗领域掀起了一阵风浪，也为HER2低表达乳腺癌患者带来了福音。

       DS-8201 VS T-DM1

       DS-8201有何过人之处

       世卫组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示，乳腺癌已经取代肺癌成为全球第一大癌症。

       在我国，每年新发乳腺癌41.6万，死亡11.7万人，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈逐年上升且有年轻化趋势。2020年，中国乳腺癌死亡人数接近12万，约占全球乳腺癌死亡人数的18%。在全球范围内，2020年有超过200万的乳腺癌患者，近68.5万例死亡。

       由于临床中HER2低表达患者占了所有乳腺癌患者的一半以上，在HR+/HER2-患者中约占2/3, TNBC患者中约占1/3，以HER2低表达作为研发方向似乎提供了潜在的治疗可能。

       此前，T-DM1是乳腺癌的推荐疗法之一。T-DMI是治疗HRE2 阳性乳腺癌的一种靶向药物。在赫赛汀的基础上，加载小分子细胞毒素DM1，一种微管抑制剂化疗药，就形成了T-DM1复合物，在杀灭癌细胞方面达到精准的超能量打击。

       但T-DMI连接子稳定性欠佳，在血液中易脱落，从而造成血液毒 性，且易产生交叉耐药性，成为其治疗作用受限的一大重要原因。

       相较于T-DM1，DS-8201更注重差异化产品设计，连接子升级和偶联方式迭代加持，由抗体+化疗药物通过特殊的方式联结在一起，形成1+1>2的效果。DS-8201选择了强效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd，全新的作用机制，避免微管类耐药。药物抗体比（DAR）达到了8，对肿瘤细胞造成巨大杀伤。

       总的亮点在于，抗体的免疫原性大幅降低，且功能化增多；连接子的稳定性提高，特异性更好；载药量更高，载药的细胞毒效力显著增强，且具有强效的旁观者效应，无论HER2表达水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），DS-8201在HR阳性或HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均能展示出一致的疗效，理论上就归于其旁观者效应。

       自DS-8201获批上市后，一路高歌猛进，不仅在传统适应症上对T-DM1形成碾压优势，更是开辟了乳腺癌HER2低表达这一亚型的适应症。

       在美国NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案！此外，目前ASCO指南也将DS-8201作为HER2 低表达晚期乳腺癌患者的优选治疗推荐，同时2023 ESMO指南进一步明确了德曲妥珠单抗的临床应用场景。

       全球多项适应症获批

       全面研发计划全球进行中

       此项批准前，国家药品监督管理局已于2023年2月批准了优赫得®适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

       继HER2阳性适应症后，此次优赫得®获批HER2低表达适应症，标志着HER2低表达患者首次有机会接受到抗HER2的精准治疗，将为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。优赫得®将有可能成为中国HER2阳性及低表达转移性乳腺癌患者的一个全新标准治疗方案。

       而截至目前，德曲妥珠单抗在超过40个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。

       表一：DS-8201获批适应症分析

       数据来源：药智数据

       据药智数据统计，目前DS-8201已获批适应症有11种，包括乳腺癌、胃癌、食管癌等癌种，而在研适应症有33种，涵盖肺癌、宫颈癌、胆道癌、实体瘤、实体瘤、腺癌等多种大癌种。

       此外，据阿斯利康公告显示，评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

       德曲妥珠单抗用于乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌的上市申请目前正在不同国家和地区处于审评中。

       结 语

       希望的曙光开始照进乳腺癌这片治疗“盲区”，DS-8201揭开了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗的序幕。但DS-8201并不是乳腺癌治疗药物分子设计以及未来临床领域用药的终点，未来还会有更多在靶点、抗体、毒素等方面产生重大突破的好药新药，一定会有更多超越DS-8201的新药好药。

       参考资料：

       1.阿斯利康、第一三共官微

       2. Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.

       3. 2022.V4版NCCN乳腺癌指南

       4. G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.