去泛素化酶广泛参与细胞增殖、自噬、DNA损伤修复以及免疫应答等各种生理过程，与肿瘤、阿尔兹海默等多种疾病的发生发展息息相关。去泛素化酶不仅可以调控可成药蛋白，还能调节传统靶向治疗不敏感或难以用小分子干预的蛋白水平，是一类极具潜力的药物靶点。

       人体中约有100种不同的去泛素化酶，根据结构的不同可分为泛素特异性蛋白酶(USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs) 、Machado-Joseph病蛋白结构域蛋白酶(MJDs)、JAMM/MPN区域相关金属肽酶(JAMMs)、含锌指的泛素肽酶1 (ZUP1)以及motif与泛素相互作用的新DUB家族(MINDYs)等7个家族。除JAMMS 为金属肽酶外，其余6 个家族成员均为半胱氨酸蛋白酶。

       关于USP1

       USP是数量最多的一类去泛素化酶亚家族，含56个成员。泛素特异性蛋白酶1（USP1）是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，具有异肽酶裂解活性和内肽酶裂解活性，在Fanconi贫血通路（FANCD2和FANC1）和跨损伤合成 (TLS) 通路（PCNA（增殖细胞核抗原））中起作用。它催化特定的单泛素信号去除过程，是保证基因组完整性的关键调节剂。

       USP1异常表达与多种癌症的发生和进展相关。通过查询不同肿瘤组织与癌旁组织中USP1的表达，发现USP1在消化系统肿瘤如胆管癌、结肠癌、食管癌、肝癌和胃癌中表达明显升高，在头颈鳞癌和肺癌中表达也显著上调，在肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌和子宫内膜癌中表达下调。

       值得注意的是，USP1的下调可以抑制细胞增殖，并在各种实体瘤中促进细胞凋亡。在血液学恶性肿瘤，USP1的下调抑制多发性骨髓瘤（MM）和髓细胞性白血病细胞和诱导细胞凋亡的细胞增殖。

       因此，USP1的失调有助于癌症治疗，不过USP1的作用和化疗的潜在机制尚不清楚。2022年9月韩国庆明大学医学院的研究人员在“nature”杂志的子刊“cell death & disease”上发表的题为“Inhibition of USP1 enhances anticancer drugs-induced cancer cell death through downregulation of survivin and miR-216a-5p-mediated upregulation of DR5”的文章表明：抑制 USP1 通过下调存活蛋白和 miR-216a-5p 介导的 DR5 上调来增强抗癌药物诱导的癌细胞死亡。

       2022年11月，中国科学院上海营养与健康研究所组织微环境与肿瘤重点实验室在Leukemia（2021IF：12.8969，JCRQ1）上发表的一篇文章表明：抑制USP1通过破坏MAX的稳定性逆转复发/难治性B细胞淋巴瘤的化疗抗性。

       多家企业布局，两款进入1期临床

       研究发现，在同源重组缺陷 (HRD) 突变的肿瘤中，抑制USP1可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，USP1和HRD的合成致死效应是由于持续的PCNA/FANCD2单泛素化造成的。而且，USP1是BRCA1缺失突变的新型合成致死成分，具有治疗对PARP抑制剂耐药的癌症患者的潜力。

       目前，全球针对USP1靶点已开发出多款在研药物，详见下表。在研USP1抑制剂大多处于早期研发阶段，最快进入1期临床。

       全球部分在研USP1抑制剂

       来源：药渡数据库

       ISM3091

       ISM3091是英矽智能药物研发团队自主研发的一款口服、选择性USP1抑制剂，有潜力用于治疗同源重组修复缺失相关癌症，尤其是与BRCA突变相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。临床前研究结果显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。此外，ISM3091在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗，部分数据已在2023 AACR上以壁报形式公布。

       2023年5月，ISM3091获FDA批准，在美国开展针对实体瘤的1期临床试验。近日，该药又在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。

       KSQ-4279

       KSQ-4279是一款选择性USP1别构抑制剂，对USP1的选择性显著优于其它USP蛋白家族。已公布的临床前研究结果显示：在BRCA1突变细胞中， KSQ-4279可诱导细胞周期阻滞和DNA损伤，导致细胞凋亡和死亡。在PARP抑制剂抵抗型TNBC PDX模型中，KSQ-4279和 PARP1抑制剂AZD5305联用，与单药相比，联用组展现出更强、更持久的抗肿瘤活性，其中包括肿瘤消退。

       FT-3171

       FT-3171是Forma Therapeutics开发的一种小分子USP1抑制剂，有可能在PARP抑制剂敏感和耐药环境中治疗多种肿瘤，目前处于临床前开发后期。2022年9月，诺和诺德以11亿美元收购Forma Therapeutics，将后者包括FT-3171在内的所有管线纳入囊中。2023年3月，Debiopharm与诺和诺德达成协议，获得后者FT-3171的全球权益。

       SP-002

       SP-002是先声药业研发的一种高选择性USP1抑制剂。在酶活性测定中，SP-002强烈抑制USP1酶，IC50为15.7 nM，并有效抑制BRCA1突变MDA-MB-436乳腺细胞的增殖。而且，SP-002在MDA-MB-436细胞中与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用具有协同抗增殖作用。临床前体外研究显示，SP-002单药或PARP抑制剂联合，均对HRD 肿瘤有显著抗癌活性，且没有观察到明显的血液毒 性。

       除了上述企业，轩竹医药、瑛派药业等企业也涉足了USP1靶点，申请了相关专利。

       总   结

       近年来，合成致死领域发展迅速，尤其是PARP靶点，目前已有5款药物获批上市。随着PARP靶点的成功，WEE1、CHK1、ATR、ATM、PRMT5、USP1等合成致死新靶点不断涌现，USP1作为其中一员，进展较慢，不过潜力巨大，有望单独或联合PARP抑制剂等药物治疗肿瘤。

       值得一提的是，今年AACR会议上涉及合成致死靶点的文章超过百篇，涉及的靶点包括PARP、TNKS、ATR、Polθ、CHK1、MAT2A、WEE1以及USP1等。其中我国英矽智能、先声药业USP1抑制剂相关研究结果荣登2023AACR。