7月14日，礼来宣布将以19.25亿美元的交易额收购Versanis Bio，这是一家专注于开发针对代谢性疾病疗法的生物制药公司。

       当前Versanis Bio的先导项目是bimagrumab，这是一款靶向激活素IIA型受体（ActRIIA）和IIB型（ActRIIB）的单克隆抗体，可结合ActRIIA和ActRIIB从而阻断激活素（activin）和肌肉生长抑制素（myostatin）介导的信号转导过程，靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组织。

       图1. ActRII作用机制，来源：Versanis Bio官网

       一项为期48周的临床II期试验显示，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪含量的丢失，并且增加4.5%的无脂体重。此外，与许多基于肠促胰岛素疗法不同的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。安全性方面，bimagrumab的常见副作用包括肌肉痉挛和腹泻，一般发生在治疗早期，且大多为轻度。

       目前，Versanis Bio正在开展bimagrumab联用或不联用司美格鲁肽治疗肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究。

       此次交易为礼来在减肥领域又添一重磅武器。借此机会，我们一睹礼来在减肥领域的强大布局。

       PART.01

       押宝替尔泊肽（Tirzepatide）

       谈到减重，就不得不提司美格鲁肽，它是诺和诺德研发的一款新一代GLP-1药物，即胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种肠促胰素，它在与受体GLP-1R结合后，将刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖。同时，它还能起到延缓胃排空速度和抑制食欲的作用，通过降低食欲和减少食物摄入量诱导减肥。

       司美格鲁肽作为新一代GLP-1药物，已上市多年，之前其主要战场集中在糖尿病上。2021年6月，司美格鲁肽的减肥适应症获FDA批准上市（商品名：Wegovy），用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并症的肥胖患者。在司美格鲁肽的关键III期临床研究中，结果显示，在每周1次皮下注射司美格鲁肽治疗12周后，2.4mg剂量组肥胖或超重患者的平均体重减轻6%左右；68周时减重17~18%。

       自2021年上市以来，司美格鲁肽凭借肥胖适应症火爆出圈。2022年，司美格鲁肽销售额高达108.82亿美元，正在成为新晋爆款。

       面对司美格鲁肽这一现象级产品，一直和诺和诺德神仙打架的礼来自然不会放弃。这一次礼来将宝押在了替尔泊肽（Tirzepatide）上。这是一款GIPR/GLP-1R双重激动剂。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是胰高血糖素肽家族的另一个成员，具有以胰岛素依赖的方式促进胰岛素分泌和在低血糖状态下刺激胰高血糖素分泌的作用。GIPR/GLP-1R双重激动剂可通过激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重等作用。

       图2. GIPR/GLP-1R双重激动剂作用机理，来源：Trends in endocrinology and metabolism

       替尔泊肽是礼来研发的一款每周1次的GIPR/GLP-1R双重激动剂，于2022年5月获FDA批准上市（商品名：Mounjaro），用于同控制饮食和锻炼联用改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       图3. 替尔泊肽知识图谱，来源：药渡数据

       在减肥领域，礼来对替尔泊肽的战略定位是通过头对头挑战司美格鲁肽，来抢占一席之位。

       SURPASS-2研究

       与司美格鲁肽头对头

       2021年，替尔泊肽与司美格鲁肽做头对头比较的SURPASS-2研究结果公布（n=1879），该研究比较了替尔泊肽5 mg、10 mg和15 mg与司美格鲁肽1 mg的降糖效果。结果显示，相较于基线糖化血红蛋白（HbA1c）（8.3％）水平，替尔泊肽使受试者HbA1c平均降低了2.0％、2.2％和2.3％，而司美格鲁肽平均降低1.9％；减重方面，相较于基线体重，替尔泊肽使受试者平均减重7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格鲁肽为5.7 kg。从结果可以看出，全部3个剂量组的替尔泊肽在改善2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽。

       SURMOUNT-1研究

       治疗肥胖的疗效及安全性

       2022年4月，礼来公布了III期临床SURMOUNT-1研究（n=2539）结果。该研究旨在评估替尔泊肽对肥胖或至少有一种合并症的超重非糖尿病成年患者的疗效和安全性。结果显示，治疗72周时，替尔泊肽的5 mg、10 mg和15 mg剂量组的平均体重降幅分别为16.0%（16公斤）、21.4%（22公斤）和22.5%（24 公斤），而安慰剂组的体重降幅仅为2.4%（2公斤）。此外，替尔泊肽各治疗组体重降幅超过5%的受试者分别为89%（5 mg组）和96%（10 mg和15 mg组），而安慰剂对照组仅为28%。安全性方面，替尔泊肽组最常报告的不良事件与胃肠道有关，通常为轻度至中度。

       SURMOUNT-2研究

       治疗2型糖尿病伴肥胖患者疗效

       2023年4月，礼来公布了替尔泊肽III期临床研究SURMOUNT-2（n=938）的最新结果，该研究旨在评估替尔泊肽对患有2型糖尿病并伴有肥胖/超重受试者的疗效和安全性。

       结果显示，经过72周的治疗后，较高剂量（15 mg）组替尔泊肽可帮助患者减轻15.7%（15.6公斤）的体重，较低剂量（10 mg）组替尔泊肽可使患者体重减轻13.4%（13.5公斤），安慰剂组体重减轻3.2%（3.2公斤）。在使用10 mg与15 mg替尔泊肽治疗的患者中，分别有81.6%与86.4%的患者至少达到5%的体重下降，此数值在安慰剂组仅为30.5%。安全性方面，替尔泊肽的总体安全性与此前公布的 SURMOUNT系列试验相似。

       去年10月，礼来宣布FDA已授予替尔泊肽快速通道指定，用于治疗成人肥胖或超重以及体重相关的并发症，根据与FDA的讨论，礼来将滚动提交替尔泊肽针对成人肥胖或超重适应症的上市申请。而且，替尔泊肽上市后，其放量速度远超当初的司美格鲁肽，今年一季度销售额就高达5.7亿美元，全年可能突破30亿美元。

       基于替尔泊肽展现出了优异的减重效果，礼来坚信它能多方位打败司美格鲁肽，所以启动多项与司美格鲁肽的头对头试验。今年4月21日，礼来正式注册了替尔泊肽新的IIIb期临床试验（SURMOUNT-5），以评估替尔泊肽对比司美格鲁肽（2.4 mg）在成人肥胖或超重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性。

       PART.02

       抢跑布局口服小分子

       为了提高患者依从性，占据更大的市场份额，研发口服的GLP-1药物是未来的主流趋势。目前已上市GLP-1R激动剂均为大分子多肽类似物，其开发口服剂型的难度在于：多肽易被消化酶及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃肠道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低。在这方面小分子GLP-1R激动剂优势明显，既能避开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性，能够从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点，存在着潜在的诱人市场。目前，无论是多肽GLP-1药物还是小分子GLP-1药物，都在奋力突围口服剂型，不过有能力破局者非常少。

       Orforglipron（LY3502970）是中外制药开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。

       图4. Orforglipron知识图谱，来源：药渡数据

       目前，Orforglipron用于2型糖尿病以及减重的II期研究已完成，结果显示， Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg剂量组治疗26周分别减重6.6%（6.5 公斤）、9.6%（9.7 公斤）、9.6%（9.5 公斤）和10.0%（10.1 公斤），安慰剂减重2.2%（2.2公斤），度拉糖肽3mg减重3.7%（3.7公斤），Orforglipron减重效果明显超过度拉糖肽注射液。

       另外，Orforglipron对比甘精胰岛素用于心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期临床研究，也在紧锣密鼓进行中。

       礼来已抢占先机成为全球进展最快的口服小分子GLP-1R激动剂玩家，领跑口服小分子赛道。

       PART.03

       深挖GLP-1靶点

       布局三重受体激动剂

       在布局了双靶点和口服GLP-1R药物后，礼来继续深挖GLP-1靶点，布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂retatrutide（LY3437943）。

       其中GCGR（胰高血糖素受体）是一种主要存在于肝细胞上的G蛋白偶联受体，该受体与胰高血糖素结合，可促进肝细胞分解糖原，是维持人体血糖平衡的重要“调节器”。与靶向单一和双重受体的激动剂相比，retatrutide同时靶向3种受体（GLP-1R/GIPR/GCGR），有可能为患者提供一种血糖控制和体重减轻效果更优的治疗选择。

       目前其已在海外启动一项随机、双盲、III期临床研究，以评估retatrutide在伴有心血管疾病的肥胖受试者中的疗效和安全性。

       图5. Retatrutide作用示意图，来源：参考5

       在已公布的II期临床研究中，共338例平均BMI（体质指数）为37.3 kg/m2的受试者被随机分配接受retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg或安慰剂，每周一次皮下注射，持续48周。

       结果显示，24周时，retatrutide组平均体重变化分别为：1mg组-7.2%，4mg组为-12.9%，8mg组为-17.3%，12mg组为-17.5%。

       48周时，retatrutide组平均体重变化分别为：1mg组-8.7%，4mg组为-17.1%，8 mg组为-22.8%，12mg组为-24.2%。12mg组受试者体重平均降低26kg。Retatrutide组最常见的不良事件是轻至中度的胃肠道反应，且与剂量相关。

       这是迄今为止GLP-1类减肥药物减肥效果最 好的一次。Retatrutide用48周减重24.2%的数据，为减肥药树立了一个新标杆。这个数据超过了礼来的Mounjaro和诺和诺德的Wegovy。

       除此之外，在这项II期临床试验中，在治疗24周后，接受每周8mg和12mg剂量的retatrutide的患者中，80%以上多余的肝 脏脂肪完全消失。这提示retatrutide或可在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）这一巨大蓝海市场大有可为。Retatrutide在降低肝 脏脂肪上的优异表现，曾导致NASH概念股齐齐下跌，可以说业界苦NASH久矣。

       PART.04

       肥胖药物市场前景广阔

       百年礼来一骑绝尘

       据统计，全球肥胖药物市场规模已从2016年的18亿美元增长到2020年的26亿美元，年复合增长率高达9.0%，并将于2030年超过115亿美元。同时，受肥胖人群增加、体重管理意识增强、新的减肥药上市等因素驱动，肥胖药物市场规模将继续保持高速增长。

       同时，司美格鲁肽的畅销表明GLP-1类减肥药物市场空间广阔。礼来围绕GLP-1靶点，进行了深度挖掘和布局，从单靶到双靶、从双靶到三靶，一代更比一代强，礼来还布局了潜力空间巨大的口服制剂，在“减肥的赛道”上，礼来一骑绝尘。未来若是顺势解决了NASH难题，市值将远远超过4000亿美元。

       正是由于礼来持续不断地加大研发投入，将产品视为企业的命脉，坚持差异化布局，才有了礼来今天源源不断、疗效惊艳的新药产出，这也是百年礼来一直保持强劲竞争力的根本所在。

       参考资料：

       1. Lilly to Acquire Versanis to Improve Patient Outcomes in Cardiometabolic Diseases. Retrieved July 14, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-acquire-versanis-improve-patient-outcomes-cardiometabolic.

       2. Juan P. Frias et.al, Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.

       3. SURMOUNT-1, Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide, the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist.

       4. Lilly's SURMOUNT-2 results published in The Lancet show tirzepatide achieved a mean weight reduction of 15.7% at the highest dose (15 mg) in adults with obesity or overweight and type 2 diabetes. Retrieved June 26, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-surmount-2-results-published-lancet-show-tirzepatide.

       5. Coskun T, Urva S, et al.（2022） LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.

       6. Jastreboff A, Kaplan L, Frías J, et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med 2023 June 26.

       7. Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med 2023 June 23.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。