近日，国家药监局药审中心发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》）。文件细化了关于适应症、临床试验主要研究终点、研发策略、临床试验设计和评价、上市后研究等方面的具体要求。

       其中，文件对于迭代疫苗临床试验替代终点做了优化。业内人士认为，这一优化意味着国产HPV疫苗的上市进程有望加速。

       宫颈癌元凶：人乳头状瘤病毒

       人乳头状瘤病毒（HPV）是一类双链环状DNA非包膜病毒，主要表达6个早期调控蛋白，包括复制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2个晚期结构蛋白：主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。HPV主要通过性行为或密切接触传播。研究发现几乎100%的宫颈癌、88%的肛门癌、65%~70%的阴道癌、50%的阴茎癌、40%以上的外阴癌等均与高危型HPV持续感染有关。因此通过HPV疫苗接种能够有效预防宫颈癌的发生。

       当前人类一共发现了100余种HPV病毒分型，其中包括12种高危分型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59型。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%的生殖器疣与6，11型HPV感染有关。

       HPV疫苗研发现状

       接种HPV疫苗已被WHO建议为宫颈癌的一级预防方法，且被多个国家纳入国家免疫计划，具有显著的经济学效益。

       目前，全球商业化的HPV疫苗有三类：即二价HPV疫苗、四价HPV疫苗及九价HPV疫苗。HPV疫苗的“价”，即指它含有的病毒型别。“价”越高，能预防覆盖到的HPV病毒亚型种类越多，保护率也就越高。

       其中二价苗能够覆盖16和18型这两个最主要的宫颈癌致病分型，可预防约70%的宫颈癌发生；四价苗在二价的基础上增加了6和11型，虽然不会提升对宫颈癌的防护率，但却能覆盖90%的生殖器疣；九价苗在四价基础上增加了5个高危分型（能覆盖HPV6、11、16、18、31、32、45、52和58），能实现90%宫颈癌和90%生殖器疣的预防，被认为是针对HPV的最有效疫苗。

       国内最早上市的HPV疫苗要追溯到2016年7月，GSK的二价苗“希瑞适”（ CERVARIX）成为第一款进入中国市场的HPV疫苗。2017年5月和2018年4月，默沙东四价（即佳达修4，GARDASIL）和九价疫苗（佳达修9，GARDASIL9）分别在国内获批，由智飞生物独家代理，由此也让国内HPV疫苗与国际同步。

       近两年，我国逐渐实现HPV疫苗的国产替代，先是万泰生物的二价苗“馨可宁”于2019年末获批，并于2020年5月上市。而后沃森生物的二价苗“沃泽惠”于2022年3月获批，并于当年5月上市。

       值得一提的是，基于更广泛的保护范围，九价苗最受市场青睐，在国内属于稀缺品。尤其是2022年8月30日，国家药监局将默沙东的九价HPV疫苗（GARDASIL9）适应人群从16-26岁拓展至9-45岁的女性，疫苗更难抢了。

       由于过于火爆，默沙东产能跟不上，GARDASIL9长期处于供不应求状态。尽管早在2019年，默沙东投入了16.8亿美元以扩充产能，但依然杯水车薪。

       那么此次《指导原则》的出台，会不会缓解这一现状呢？

       《指导原则》首 发布

       百亿HPV疫苗市场或迎来大变局

       据Frost & Sullivan统计，自2016年中国首 款HPV疫苗获批后，HPV疫苗的市场规模在2020年增至135亿元，预计到2030年将达到690亿元。预期九价HPV疫苗将在2030年的HPV疫苗市场中拥有最大的市场份额。在中国，目前只有不到1%的人口接种了HPV疫苗。即使考虑到HPV疫苗接种率的预期增长，预计到2025年，我国仍将有约2.34亿9至45岁的女性未接种HPV疫苗，假设每人3剂，仍有7.02亿剂的缺口。

       巨大的供需缺口吸引了国内大量企业加入HPV疫苗赛道。目前万泰生物、瑞科生物、博唯生物、康乐卫士、泽润生物等公司的九价HPV疫苗都进入到了临床III期阶段。

       而在此次《指导原则》出台前，国内HPV疫苗研发并没有一致的临床试验设计标准。参与HPV疫苗研发的企业要么参考已上市HPV疫苗公开披露的临床研究方案，要么参考《疫苗临床试验技术指导原则》等文件，来进行临床研究方案的设计。此次《指导原则》的发布，是国家药监局首次针对HPV疫苗临床试验做出官方指示，影响深远。

       在《指导原则》里，关于临床试验替代终点和免疫桥接试验的规定，将有助于部分国产九价HPV疫苗企业更快推进临床试验，甚至影响国产九价HPV疫苗的未来竞争格局。

       在临床试验替代终点方面，监管部门对于迭代HPV疫苗的临床试验标准放宽了限制。此次指导规则有望推动HPV迭代疫苗的研发进程。

       在HPV持续感染过程中，首先会导致低级别鳞状上皮内病病变，接着进阶到高级别鳞状上皮内病变，最后才有可能演变成宫颈癌。因为这一周期过长（超过10年时间），因此CIN2+病变（宫颈上皮内瘤样病变二级及以上病变）成了替代标准。

       一直以来，HPV疫苗研发过程中的保护效力数据，主要以CIN2+或宫颈癌等组织病理学为终点。此次指导规则指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可按病毒学终点12个月高危型持续感染（PI12）申报上市，以缩短获批上市的时间。

       何为迭代疫苗呢？

       根据《指导原则》，企业首次研发的HPV疫苗为第一代疫苗，迭代疫苗则是基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗。与第一代疫苗相比，迭代疫苗的生产设备、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等均与前者相同或高度相似。

       那么若以PI12作为研究终点，根据《指导原则》，则意味着只要相隔5-7个月连续3次及以上采集到人体感染同一HPV型别的核酸，就可作为申报标准。对于已布局第一代疫苗的企业来说，迭代疫苗的上市将具有较强的时间优势，较此前以癌变指征作为终点来说无疑大大降低了成本和试验的复杂性。

       在免疫桥接试验方面，《指导原则》指出，对于伦理或其他因素无法开展临床保护效力试验的人群，也可以通过免疫原性桥接确证性临床试验来研究保护效力。也就是说，在涉及特定人群的临床试验中，可以采用具有保护关联性或具有一定程度保护相关性的其他免疫原性指标，来支持产品注册，这进一步简化了临床试验要求，降低了部分扩龄国产九价HPV疫苗的临床试验压力。

       2020年，WHO发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，其中建议，到2030年90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。至2020年末已经有110个国家将HPV疫苗纳入其国家免疫计划。中国政府目前尚未将HPV疫苗列入公共资助的疫苗清单，不过中国表示将全力支持该战略。目前鄂尔多斯、广东省、厦门市等部分省市已经推出了HPV疫苗免费接种服务，未来HPV疫苗有望纳入国家免疫计划，届时国内HPV疫苗需求将进一步释放。此次《指导原则》的落地，将高效推动国产HPV疫苗的上市。

       值得一提的是，《指导原则》中对临床替代终点的具体数值和产业化等诸多条件提出了更细致的要求，国内部分企业能否享受到迭代疫苗的审批优势，还存在疑问。如在HPV疫苗赛道布局已久的万泰生物在披露的投资者会议记录中，有机构提问其二价HPV疫苗产能能否用于九价HPV疫苗，万泰生物的回应是：公司暂时无法将二价HPV疫苗生产线用于九价HPV疫苗生产。

       无论如何，HPV疫苗国产化是大方向。在最关键的上市步骤，国家监管已放松，能否享受到政策福利就看各家的造化了。未来默沙东九价HPV疫苗的国内市场份额将逐渐被瓜分，一场暗战正在酝酿中。

       参考来源

       1.《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》；

       2.《中国HPV疫苗行业市场综述》，八阙投研，2022-03-12；

       3.《HPV疫苗市场远大，国内渗透率加速提升》，国金证券，2022-05-17.