7月20日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）宣布，其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（Amivantamab-vmjw）联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果，患者无进展生存期（PFS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善。

       Amivantamab

       Amivantamab是一款人源化EGFR/c-Met双特异性抗体。它具有多重抗癌作用机制，不但能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。2021年5月，Amivantamab获得美国FDA批准上市，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入突变NSCLC患者。

       在中国，Amivantamab曾于2020年9月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前该药物正在EGFR突变NSCLC患者开展多项3期临床试验。

       EGFR/c-Met双靶点药物市场潜力不容小觑

       肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种，中国每年新发患者80万，并且仍在以每年3%的增速增长。在肺癌众多靶点中，EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中达40%以上。

       据弗若斯特沙利文的统计，全球EGFR-TKIs抑制剂的规模到2030年将达到232亿美元。如果按照EGFR ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10%，2030年EGFR ex20ins抑制剂市场规模也将突破 20亿美元。目前FDA仅批准了两款药物用于EGFR ex20ins,即杨森的Amivantamab和武田的Mobocertinib，整体竞争情况良好。

       作为第四款上市的双抗产品，Amivantamab为其他EGFR/c-Met双抗药物走通了上市之路。而从EGFR这个经典靶点的发展来看，EGFR/c-Met双抗或许将成为这个经典靶点迭代开发的方向之一。

       当前已有三代EGFR-TKI产品上市，患者用药后耐药后机制复杂。其中7-15%的患者发生MET扩增，因此靶向EGFR和c-MET的双抗有望用于EGFR-TKI无效或耐药患者。此外，靶向EGFR和c-MET的双抗同时抑制两种信号通路，联合EGFR-TKI有望用于NSCLC一线治疗。Amivantamab在这两个方向都开展了相关探索并取得了积极的结果。

       2022年WCLC会议公布了Amivantamab CHRYSALIS研究的相关数据，数据显示：在EGFR TKI耐药后的NSCLC患者，采用Amivantamab+Lazertinib（三代EGFR TKI）+含铂化疗的联合方案, 显示出非常高的有效率，ORR为50%，安全耐受；Amivantamab+Lazertinib联合方案用于EGFR突变初治患者，ORR高达100%，截止2022年6月，患者中位随访时间为28个月，mDOR及mPFS仍未达到，预示着Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，mDOR和mPFS将超过28个月。

       基于Amivantamab优异的数据，预计EGFR/c-Met双抗药物有望成为EGFR领域下一代重磅产品，仅三代EGFR耐药后市场有望达到30亿美元以上，如果Amivantamab联合Lazertinib在一线头对头研究中展现出较奥希替尼更优的效果，则其市场空间有望达到50-100亿美元。

       多家药企布局EGFR/c-Met赛道

       药渡数据显示，当前全球共有 7个尚在活跃状态的临床阶段 EGFR/c-Met 双靶点药物，强生的埃万妥单抗（Amivantamab）已经获批上市。

       国内企业中，岸迈生物、贝达药业、嘉和生物、和翰森制药这4家企业有临床布局；国外企业中，对于同时拥有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不会错过此赛道。但阿斯利康另辟蹊径，选择同时布局双抗ADC AZD9592和放 射性核素偶联药物 FPI-2068，为EGFR-TKI耐药开发新的解决方案。

       01    EMB-01

       EMB-01是基于岸迈生物专有的FIT Ig?平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和c-Met，正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。

       2022年6月，EMB-01和泰瑞沙?针对非小细胞肺癌联合用药Ib/II期人体临床研究获得美国FDA批准，旨在评估EMB-01与泰瑞沙?联合用药应用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性，同时会评估EMB-01在联合用药中的药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性。与单抗相比，EMB-01显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。

       02   MCLA-129

       MCLA-129 是基于Merus公司的Biclonics?技术平台研发的EGFR和c-MET双靶点的双特异性抗体。2019年1月，贝达药业宣布与Merus公司就MCLA-129项目达成战略合作，Merus公司独家授权许可贝达药业MCLA-129项目在中国的开发和商业化权益。

       临床前数据显示，在异种移植肿瘤模型中，MCLA-129可以有效治疗TKI耐药的非小细胞肺癌。MCLA-129在设计上有两种相互补充的作用机制：既可以通过阻断信号通路使肿瘤停止生长，还可以通过募集和增强免疫效应细胞来消除肿瘤。今年5月，MCLA-129联合贝达三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理, 拟用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

       03   GB263T

       GB263T是全球首 个EGFR/c-Met/c-Met三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同c-Met表位，这一设计是为了增强其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及c-Met信号通路。

       临床前研究表明，与Amivantamab (JNJ-372) 类似物相比，GB263T有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和c-Met信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T有效诱导了EGFR和c-Met的内吞，并显著降低EGFR与c-Met的蛋白表达水平。在EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失，以及C797S突变和各种c-Met表达异常等几种不同的肿瘤模型中， GB263T均表现出显著的剂量依赖性肿瘤抑制作用。2022年10月14日， GB263T的I/II期临床试验达成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。

       04   PM1080

       PM1080（HS-20117）是翰森制药从普米斯生物普米斯生物技术(珠海)有限公司引进的 1 类新药。PM1080是一种EGFR/c-Met双特异性抗体药物，具有能够同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤生长和存活等作用的治疗潜力。翰森制药引进PM1080，旨在进一步开发其单药或与该公司的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。今年7月5日，PM1080首次启动临床，针对晚期恶性实体瘤。

       05   AZD9592

       AZD9592是阿斯利康基于自有ADC平台开发的一款EGFR/c-Met 双靶点ADC药物 ，采用新型拓扑异构酶1载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。AZD9592于2022年12月22日首次启动了一项国际多中心I期临床试验，旨在评估在AZD9592在晚期实体瘤患者中作为单一疗法或与奥希替尼联用的有效性及安全性。当前试验正在开展中，预计于2024年10月完成试验的主要指标。今年3月9日，据CDE官网显示，阿斯利康EGFR/c-Met双靶点ADC国内申报临床，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。

       参考来源

       CDE官网

       各公司官网

       Treatment with RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) Plus Chemotherapy Resulted in Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Non-Small Cel.Retrieved Jul 17，2023, From https://www.janssen.com/treatment-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-resulted-statistically-significant-and

       A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and c-Met Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. AACR.2016.

       Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Na?ve EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）. 2022WCLC,P1.16-01

       Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.